編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊
抗血管生成治療是實(shí)體腫瘤治療的重要方式，尤其在晚期NSCLC患者中，扮演著非常重要的角色。今年，我國(guó)自主研發(fā)的抗血管生成新藥安羅替尼取得了重大研究進(jìn)展。2017年ASCO會(huì)議上，安羅替尼NSCLC III期重磅臨床研究ALTER0303結(jié)果的公布，為抗血管生成藥物用于晚期NSCLC三線治療增加新證據(jù)?！灸[瘤資訊】特邀國(guó)內(nèi)肺癌領(lǐng)域的名家，共同探討抗血管生成治療在晚期NSCLC中的地位及安羅替尼的應(yīng)用前景，詳見下文。
抗血管生成治療在晚期NSCLC治療中扮演重要角色，不可或缺
宋霞教授：血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，腫瘤長(zhǎng)大到一定的體積，如大于兩個(gè)立方毫米的時(shí)候，要繼續(xù)生長(zhǎng)，就需要血管供應(yīng)足夠的養(yǎng)分以及生長(zhǎng)因子的刺激，以便腫瘤瘤體繼續(xù)增大?？寡苌勺鳛榉伟┲委熤幸粋€(gè)非常關(guān)鍵的靶點(diǎn)，已經(jīng)成為大家關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)話題。晚期一線治療的ECOG 4599研究證明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以使患者獲得更長(zhǎng)的PFS及OS，使得貝伐珠單抗在歐美上市，獲得了肺癌一線治療適應(yīng)癥。在中國(guó)，由周彩存教授牽頭的Beyond研究，可以說把ECOG 4599的試驗(yàn)結(jié)果在中國(guó)人群中進(jìn)行了驗(yàn)證，我們得到的數(shù)據(jù)無論從PFS還是OS，都獲得了一個(gè)更好的結(jié)果。這也使得我們看到了抗血管生成治療在中國(guó)肺癌患者中的應(yīng)用前景。目前，對(duì)于無明確驅(qū)動(dòng)基因的野生型晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗，已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。此外，在EGFR突變的人群中，采用一線靶向治療聯(lián)合貝伐珠單抗的研究，也取得了比較長(zhǎng)的PFS，達(dá)到16.9個(gè)月。此外，抗血管生成在腦轉(zhuǎn)移或合并胸腔積液的晚期患者中，也取得比較好的結(jié)果，可以說抗血管生成在晚期非小細(xì)胞肺癌中有很好的應(yīng)用前景。
值得一提的是，既往曾開展過多項(xiàng)抗血管生成小分子TKI如索拉非尼、舒尼替尼等，在晚期NSCLC三線治療的研究，雖然看到PFS的延長(zhǎng)，但OS無顯著獲益。今年，在晚期NSCLC三線治療上，抗血管生成藥物有了新證據(jù)。今年ASCO公布的ALTER0303研究，改變了這一局面。安羅替尼對(duì)比安慰劑治療，顯著延長(zhǎng)患者的OS（9.6個(gè)月 vs. 6.3個(gè)月）和PFS（5.4個(gè)月 vs. 1.4個(gè)月），且藥物的安全性好，患者可以長(zhǎng)期耐受。
宋啟斌教授：目前，關(guān)于晚期肺癌的治療，一方面是針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身，如使用細(xì)胞毒藥物,或針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的靶向治療。另一方面，是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境。我們知道，腫瘤會(huì)分泌VEGF，促進(jìn)血管生長(zhǎng)，我們可靶向作用于VEGF抑制腫瘤的生長(zhǎng)。如目前臨床上應(yīng)用的貝伐珠單抗，從最開始的ECOG 4599研究，到BEYOND研究，我們看到化療聯(lián)合抗血管生成治療，可以起到1+1大于2的作用，療效得到顯著的提高。此外，我們國(guó)內(nèi)還有自主研發(fā)的內(nèi)皮抑素恩度。但這些抗血管生成藥物，都需要跟化療聯(lián)合?？傮w而言，抗血管生成治療是腫瘤治療里面的非常重要的策略。
王秀問教授：在晚期NSCLC患者中，已經(jīng)有多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)了抗血管生成治療的療效。
1. 驅(qū)動(dòng)基因野生型的患者，一線化療已經(jīng)達(dá)到了瓶頸，而化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療晚期非鱗NSCLC，可以進(jìn)一步提高療效。BEYOND研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療PFS延長(zhǎng)2.7月，目前，化療聯(lián)合抗血管生成已經(jīng)獲批用于晚期非鱗NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
2. 在晚期NSCLC二線治療上，既往也進(jìn)行了多個(gè)III期研究。REVEL研究證實(shí)，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽用于晚期NSCLC二線治療，可以延長(zhǎng)患者的OS，分別為10.5m vs 9.1m，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LUME-Lung1研究顯示，Nintedanib聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽，可以顯著延長(zhǎng)PFS，分別為3.4m vs 2.7m，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們從療效數(shù)據(jù)來看，雖然兩組患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但如何看待統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效獲益與臨床實(shí)際的獲益值得思考。
3. 在晚期NSCLC三線治療上，既往也進(jìn)行了許多血管靶向TKI的研究，如索拉非尼、舒尼替尼等，雖然看到PFS的延長(zhǎng)，但OS無顯著獲益。今年公布的ALTER0303研究，改變了既往的研究情況。安羅替尼對(duì)比安慰劑治療，顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS，且藥物的安全性好，患者可耐受。
抗血管生成治療，小分子TKI的安全性值得肯定
宋啟斌教授：以貝伐珠單抗為代表的大分子單抗類藥物，大分子藥物半衰期較長(zhǎng)，如果長(zhǎng)期使用，相應(yīng)的副作用也較大。如厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的II期研究JO25567，不良事件發(fā)生率比較高，患者的耐受性相對(duì)較差，其中3度或以上的高血壓發(fā)生率高達(dá)60%。
王秀問教授：小分子多靶點(diǎn)抗血管生成藥物的相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，其不良反應(yīng)主要有手足綜合征、高血壓、蛋白尿等。在ALTER 0303試驗(yàn)中，安羅替尼組常見的不良反應(yīng)主要為乏力、高血壓、皮膚毒性等，但多為1-2級(jí)AE，SAE發(fā)生率較低（15.3%）。
宋霞教授：在臨床上，抗血管生成小分子TKI的毒副反應(yīng)還是大家比較重視的。
可喜的是，正在研究的安羅替尼，從目前I期到III期的臨床研究數(shù)據(jù)來看，出現(xiàn)三級(jí)以上的毒副反應(yīng)的患者比較少，藥物的安全性較好。安羅替尼的用藥方案是服用兩周停一周，這樣的給藥方式既保證了有效的血藥濃度，同時(shí)也使得患者的不良反應(yīng)有一個(gè)緩沖的時(shí)間。常見的不良反應(yīng)多為一級(jí)，如高血壓，皮膚反應(yīng)，甲狀腺素、促甲狀腺素的異常，還有血脂的改變等，這些都屬于血管生成藥物的常見的副反應(yīng)，而且大多數(shù)都可以通過對(duì)癥治療或減量得到緩解。
后續(xù)還需要進(jìn)行大樣本的數(shù)據(jù)研究來評(píng)價(jià)安羅替尼的安全性，并探索如何更好的避免毒副反應(yīng)，讓藥物使用更安全，大家應(yīng)用的更得心應(yīng)手。
轉(zhuǎn)化研究推動(dòng)安羅替尼的更精準(zhǔn)治療
宋霞教授：最近幾年，隨著靶向藥物的發(fā)展，患者的總生存得到極大的提高，使得晚期NSCLC三線治療成為新的熱門話題。目前晚期NSCLC三線治療沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。安羅替尼在NSCLC中進(jìn)行的研究，以三線治療為切入點(diǎn)， 主要研究終點(diǎn)是OS，次要研究終點(diǎn)是PFS。從結(jié)果來看，無論是患者的OS還是PFS，相比安慰劑都有了大大的提高，因此，在不久的將來，安羅替尼有望獲批成為三線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。
宋啟斌教授：目前，腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，我們可以通過對(duì)一些分子標(biāo)志物進(jìn)行篩選，為每位患者選用合適的藥物。如針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變的靶向治療。對(duì)于抗血管治療，最佳的優(yōu)勢(shì)人群在哪里？貝伐珠單抗已上市多年，也進(jìn)行了很多探索性研究，如評(píng)估VEGF或VEGFR的表達(dá)水平，或循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，但最后都沒有一個(gè)明確的結(jié)果。這可能因?yàn)槟[瘤血管的發(fā)生發(fā)展過程比較復(fù)雜的原因，還需要進(jìn)一步探索。
安羅替尼目前已經(jīng)完成了III期臨床研究，確實(shí)取得了非常好的效果，但并非百分百的患者都有效。因此，如何篩選有效的生物標(biāo)志物，提高藥物的有效率，是未來需要探索的方向。目前檢測(cè)技術(shù)進(jìn)展日新月異，我們也期望臨床研究者能夠和基礎(chǔ)研究工作者，相互合作，在血管靶向藥物的生物標(biāo)志物的探索上有所突破。
王秀問教授：尋找抗血管生成藥物的療效預(yù)測(cè)因子，一直是研究的熱點(diǎn)。既往一些研究提示，患者接受抗血管生成治療后的不良反應(yīng)可以預(yù)測(cè)療效。在今年的WCLC會(huì)議上，ALTER0303的研究者，也報(bào)告了接受安羅替尼治療后的一些不良反應(yīng)與療效的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TSH水平的升高、高膽固醇血癥、高血壓、手足綜合征、LDL水平增高是PFS的獨(dú)立保護(hù)因素，預(yù)示著患者接受安羅替尼治療的PFS更長(zhǎng)。臨床上，我們醫(yī)生可以根據(jù)這些不良反應(yīng)來粗略的預(yù)測(cè)患者的療效，但不夠精準(zhǔn)。今后，仍需要進(jìn)行更多的生物標(biāo)志物的探索，以期進(jìn)一步尋找安羅替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群。
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