路漫漫其修遠兮。雖已臨床12年，上市3年半，對于這款劃時代的抗腫瘤藥物-PD-1抑制劑，我們依然有很多的未知，保持敬畏。
毫無疑問，PD-1抑制劑是這幾年腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破。上市之后，全世界已經(jīng)有無數(shù)的腫瘤患者受益于這個突破性的藥物，部分患者實現(xiàn)了長期生存。
其實，早在12年前，PD-1抑制劑就已經(jīng)開始進行人體試驗了：
2006年，美國約翰霍普金斯大學，腫瘤免疫治療泰斗陳列平教授參與組織了全球首個PD-1抑制劑針對腫瘤患者的臨床試驗，證明PD-1抑制劑針對惡性黑色素瘤、腎癌和肺癌有效。
2014年7月，日本批準第一個PD-1抗體Opdivo上市，針對的是惡性黑色素；隨后，PD-1抑制劑針對非小細胞肺癌、腎癌等適應(yīng)癥陸續(xù)在美國、歐洲獲批。
2018年，距離PD-1抑制劑第一次人體試驗12年之后，美國FDA已經(jīng)批準了6種PD-1/PD-L1抑制劑，適應(yīng)癥還包括頭頸鱗癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分腸癌和霍奇金淋巴瘤等近十個腫瘤適應(yīng)癥。
盡管如此，關(guān)于這個最火抗癌藥，依然有很多“未解之謎”。今天，給大家再次總結(jié)一下PD-1抑制劑的三個讓人無可奈何的臨床特征：假進展、爆發(fā)性進展和耐藥之后繼續(xù)使用依然可能有效。
假進展，顧名思義，并不是真正的進展，實際還是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗體之后，出現(xiàn)腫瘤先增大后減小的 “過山車”現(xiàn)象，如下圖所示：
可能很多患者有點懵，為啥PD-1有效了，腫瘤還會增大呢？這得從PD-1抗體殺死腫瘤細胞的原理說起。
傳統(tǒng)的化療藥物和靶向藥物會直接作用于腫瘤細胞，像毒藥一樣毒死它們；PD-1抗體不一樣， PD-1抗體本身并不能直接毒死腫瘤細胞，它是通過調(diào)動患者的免疫細胞來殺死腫瘤細胞。對于某些患者來說，打了PD-1抗體之后，免疫系統(tǒng)被激活，一些免疫細胞就會朝著腫瘤部位聚集，聚集免疫細胞太多，腫瘤看起來就會增大：這只是假進展的一種解釋，或許還有其它的可能，科學家和臨床醫(yī)生們也在研究。
對于醫(yī)生和患者來說，更重要的是如何判斷假進展。一般來說，發(fā)生假進展的患者，用藥之后雖然腫瘤變大了，但是患者的狀態(tài)并不會變差；另外，如果懷疑假進展，可以考慮對腫瘤部位進行穿刺，檢測腫瘤組織的淋巴細胞數(shù)量（比如CD8陽性細胞數(shù)據(jù)），如果淋巴細胞明顯比用藥前多，可能是發(fā)生假進展的一種指證；最近，也有一些臨床證據(jù)通過血液中的ctDNA或其他指標鑒別假進展，但是，還都需要更多的數(shù)據(jù)支撐。
不過，我們也要再次嚴肅提醒一下：臨床上假進展的概率并不高，大部分患者用藥之后如果腫瘤變大，很可能是真進展。
更多關(guān)于假進展的資料，請參考：
好事多磨 | 打PD-1抗體腫瘤變大，不一定說明無效
爆發(fā)性進展是最近一年才發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，跟假進展不一樣，爆發(fā)性進展可是真進展，聽起來就有些恐怖，腫瘤發(fā)爆發(fā)性的長大。
難不成打了PD-1抗體，腫瘤還會長得更快？不得說，這確實是一個悲傷的事實，不過好在發(fā)生爆發(fā)進展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出現(xiàn)爆發(fā)性進展的患者都有MDM2的基因擴增。所以，有時候基因檢測還是挺有用的。
下面是兩個發(fā)生爆發(fā)性進展的例子：患者1的腫瘤1.9個月長大了2.5倍；患者2的腫瘤9天長大了1.3倍。
患者1：73歲，晚期膀胱癌，基因檢測顯示MDM2擴增。先后接受過吉西他濱+順鉑的聯(lián)合化療。2016年4月12號到6月13號，參加了靶向藥奧拉帕利和侖伐替尼的聯(lián)合治療，無效，腫瘤繼續(xù)長大；之后使用羅氏的PD-L1抗體Atezolizumab進行治療，1.9個月之后，CT顯示患者的肝轉(zhuǎn)移腫瘤增大了2.5倍，一個月之后患者由于各種并發(fā)癥死亡。具體的影像數(shù)據(jù)如下：
患者2：50歲，肺腺癌，基因檢測顯示MDM2擴增，伴隨KIF5B-RET融合，使用白紫化療無效，之后改用PD-1抗體Keytruda，用藥9天之后，患者的狀態(tài)急劇惡化，嚴重的乏力。醫(yī)生無奈，只能進行CT檢查，發(fā)現(xiàn)一個月之后患者的腫瘤增大了很多（原文的描述是：9天時間增大1.3倍）。影像數(shù)據(jù)如下：
更多關(guān)于爆發(fā)性進展的資料請參考：
權(quán)威總結(jié)：EGFR耐藥后再用PD-1，有效率低，還可能爆發(fā)進展
這是PD-1最讓人崩潰的特點，可以把患者和臨床醫(yī)生逼瘋，多項臨床數(shù)據(jù)提示：
PD-1/PD-L1抗體耐藥或者無效之后繼續(xù)使用，有些患者依然有效，有效率甚至高達19%。
2018年初，來自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的專家們在調(diào)查了2624位惡黑患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：PD-1抑制劑無效或者耐藥之后，狀態(tài)好的患者繼續(xù)使用，仍有19%的患者可能有效，可延長一倍的生存期24.4個月 VS 11.2個月（徹底放棄PD-1治療）”，具體數(shù)據(jù)如下：
詳情參考：PD-1耐藥后還有效？史上最大規(guī)模病例匯總告訴你答案！
2017年6月份的ASCO年會上，臨床醫(yī)生報道了168位PD-L1抗體Atezolizumab（就是T藥）治療無效或者耐藥的患者，在腫瘤進展之后，繼續(xù)使用Atezolizumab治療的數(shù)據(jù)：腫瘤控制率高達56%，中位生存期12.3個月，18個月生存率37%。也就是說：PD-L1抗體耐藥之后，繼續(xù)用藥，56%的患者腫瘤沒有進展，真神奇！具體數(shù)據(jù)如下：
看了PD-1抗體藥物的這個三個任性特點，估計不少患者和醫(yī)生朋友都會很懵：一會假進展，一會爆發(fā)性進展，一會耐藥之后還能繼續(xù)用，看起來完全無章可循。畢竟，PD-1抗體還是一個新藥，尤其是對于國內(nèi)的患者和醫(yī)生。不過，隨著越來越多的臨床數(shù)據(jù)的披露，大家對它的認識也會越來越深。
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