作者：李青
單位：天津市泰達醫(yī)院
來源：李青大夫
腎臟是藥物代謝和排泄最重要的器官，也最容易受到藥物傷害。近年來抗菌素的使用越來越廣泛，其中有些是不合理使用，因而導致抗菌素耐藥越來越普遍，用量越來越大，腎損害問題也更加突出，尤其在兒童和老年人發(fā)生率更高。
一、腎臟的生理特點
腎臟由腎小球、腎小管和腎間質(zhì)組成。腎臟具有以下特點：
1、血流量大：隨血流通過腎臟的藥物量也相應較多，使腎臟更容易暴露于大量藥物的危險之下，更容易產(chǎn)生毒性作用；
2、豐富的微血管：毛細血管內(nèi)皮細胞與藥物有較大的接觸面積，抗原-抗體復合物在腎小球內(nèi)沉積的機會明顯增加，更容易發(fā)生自身免疫損傷；
3、近曲腎小管管腔藥物濃度高：近曲腎小管具有藥物轉(zhuǎn)運功能，藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過腎小球濾過到腎小管腔后，管腔內(nèi)藥物濃度明顯升高，被腎小管上皮細胞回吸收時可直接損傷腎小管上皮細胞；
4、尿液pH值的改變影響藥物的溶解度：一些藥物在腎小管腔中形成結(jié)晶直接損傷腎小管上皮細胞。
二、抗菌藥物導致腎損害的類型及發(fā)病機制
一般來說，藥物導致的腎損害大多損害腎小管和腎間質(zhì)。抗菌藥物導致腎損害的主要機制包括兩個方面：一是抗菌素的直接毒性，二是藥物誘發(fā)的免疫損傷。
此外，抗菌藥物和腎臟的關(guān)系還表現(xiàn)在，腎功能下降后，某些抗菌藥物通過腎臟的排泄障礙而在體內(nèi)蓄積，引發(fā)其他問題。
1、抗菌藥物對腎臟的直接損傷
抗菌藥物對腎臟有直接損傷作用，包括導致腎臟缺血、損傷腎小管上皮細胞、堵塞腎小管管腔等。常見于氨基糖苷類、兩性霉素、磺胺類等。
在腎功能正常的患者，大部分抗菌藥物常規(guī)劑量用藥一般不會發(fā)生腎損害。但是，當患者有明顯脫水、低血壓、已有腎功能損害或老年人等情況下，藥物腎損傷的機會將大大增加。常見的高危因素有：
①老年患者；
②糖尿?。?/span>
③脫水、低血壓；
④鈉、鈣缺失；
⑤酸中毒；
⑥同時使用利尿劑；
⑦與其他腎毒性藥物比如非甾體類抗炎藥（退燒藥）等合用。
2、抗菌藥物引起的免疫或過敏損傷
包括急、慢性間質(zhì)性腎炎和腎小管間質(zhì)性腎炎。此類腎損害并非藥物直接對腎臟產(chǎn)生毒性損害，而是一種類似于過敏的免疫損傷，多數(shù)與藥物劑量無關(guān)。多見于青霉素類、頭孢類、利福平。
某些抗菌藥物作為一種半抗原，進入人體后與某種組織蛋白結(jié)合形成抗原，誘發(fā)機體超敏反應導致腎小管間質(zhì)炎癥，當再次接觸相同藥物或同類藥物可再次發(fā)生本病。
某些急性間質(zhì)性腎炎，患者血清IgE水平升高，在腎間質(zhì)浸潤細胞中嗜堿性、嗜酸性粒細胞及含有IgE的漿細胞，這些現(xiàn)象提示IgE介導的速發(fā)型超敏變態(tài)反應參與了本病致病。
此類損傷的臨床表現(xiàn)為，一般于用藥后2周出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹，表現(xiàn)為非少尿型急性腎衰竭伴腎小管性蛋白尿，肉眼血尿或鏡下血尿，尿中和外周血嗜酸粒細胞增多。病理變化主要為腎間質(zhì)水腫，彌漫性淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞浸潤。病程后期可出現(xiàn)小管萎縮，間質(zhì)纖維化。藥物所致的急性間質(zhì)性腎炎一般預后良好，但如果不能及時診斷、治療，可以發(fā)生慢性腎功能衰竭。
三、常見抗菌藥物損傷的機制
抗菌藥物是一種具有殺滅或抑制細菌生長的藥物。臨床常用的抗菌藥物包括：β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、多肽類、喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核藥、抗真菌藥及其他抗生素。容易導致腎損害的抗菌素包括：
1、氨基糖苷類：
常用的有阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素、奈替米星、西索米星及鏈霉素等。這類藥物抗菌作用強，價格低廉，臨床應用很廣泛，因而導致的腎損傷非常廣泛。
此類藥物可導致急性腎小管壞死。
氨基糖苷類幾乎百分之百以原形從尿中排出，并對腎臟產(chǎn)生毒性作用。多數(shù)學者認為氨基糖苷類的腎毒性與其所含的游離氨基數(shù)有關(guān)，游離氨基的數(shù)目越多，腎毒性越大。鏈霉素只有2個游離氨基，腎毒性最??；卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素都具有4個游離氨基，其毒性較大；而新霉素具有6個游離氨基，腎毒性也最大。
目前，新霉素因腎毒性太強已被禁止使用；卡那霉素在兒科正常用量，5～7天即可引起腎損害；慶大霉素仍在使用，據(jù)報道，6%～18%急性腎衰是由慶大霉素所致，應引起重視。
2012年KDIGO（改善全球腎臟病預后組織）《急性腎損傷臨床指南》建議：對每日多次劑量給予氨基糖苷類藥物超過24小時的病人，進行血藥濃度監(jiān)測；對每日單次劑量給予氨基糖苷類藥物超過48小時的病人，進行血藥濃度監(jiān)測。
2、抗真菌藥：
包括兩性霉素B，氟康唑，伊曲康唑及5-氟胞嘧啶等。
腎毒性最常見的是兩性霉素B。觀察發(fā)現(xiàn)，應用兩性霉素B的患者80%以上都會發(fā)生腎臟不良反應，表現(xiàn)為腎功能損害、多尿、低鉀、低鎂血癥等。
兩性霉素B主要通過收縮腎小球入球小動脈和出球小動脈，引起腎血流量下降而導致腎損傷及腎小球濾過率下降。如果使用時劑量過大或濃度過高或滴速過快，導致短時間內(nèi)藥物在腎皮質(zhì)內(nèi)大量積聚，腎血流灌注急劇減少，可導致急性腎功能衰竭。
3、多肽類：
包括多粘菌素B，多粘菌素E，萬古霉素，去甲萬古霉素等。
多粘菌素B和多粘菌素E主要從腎臟排泄，在腎功能下降時，兩藥的消除半衰期明顯延長。全身給藥劑量過大或時間過長可出現(xiàn)腎臟毒性，尤其是原已有腎臟疾患則更易產(chǎn)生。主要表現(xiàn)蛋白尿、管型尿、血尿及尿素氮上升，及時停藥一般可恢復。
萬古霉素80%~90%以原形從腎臟排泄。清除半衰期成人為5~11小時，當腎功能衰竭時，半衰期將延至7天以上，故腎功能衰竭患者用藥需增大間隔時間，并進行血藥濃度監(jiān)測。本藥是否有腎毒性尚無一致意見，但在用藥期間應定時監(jiān)測腎功能。
4、β-內(nèi)酰胺類：
包括青霉素類、頭孢菌素類、新型β-內(nèi)酰胺類等。
此類藥物一般沒有直接腎毒性，而是誘發(fā)自身免疫損傷。
（1）青霉素類：
包括青霉素G，雙氯青霉素，阿莫西林，哌拉西林，阿洛西林、美洛西林等。
青霉素在體內(nèi)存留的時間短，通過腎臟后隨尿液排泄出去，一般不會在身體蓄積而產(chǎn)生直接腎毒性。青霉素類導致的腎損傷類似于過敏反應，絕大部分患者發(fā)生在用藥后2~3周，也可在1~2 月不等，容易誤診。
（2）頭孢菌素類：
第一代：包括頭孢噻吩，頭孢氨芐，頭孢唑林，頭孢拉定等；
第二代：包括頭孢呋辛，頭孢克羅，頭孢替安，頭孢西丁等；
第三代：包括頭孢他定，頭孢噻肟，頭孢哌酮，頭孢地嗪，頭孢克肟等；
第四代：包括頭孢匹羅，頭孢吡肟，頭孢唑喃等。
新型β-內(nèi)酰胺類：包括亞胺培南，帕尼培南，美洛培南，氨曲南等。
第一代頭孢菌素類腎毒性最大，其中頭孢拉定因為經(jīng)常引起血尿而被國家藥品不良反應監(jiān)測中心通報多次。第二代及以上頭孢菌素腎毒性明顯減少。
5、磺胺類：
包括復方新諾明等。
磺胺類藥物的乙?；x產(chǎn)物容易在腎小管形成結(jié)晶而堵塞腎小管，導致腎小管壞死。多發(fā)生在血容量不足、原有腎臟病變、藥物過量或特定的尿pH值情況下。
磺胺類抗菌藥物因其腎毒性已被踢出市場（臨床應用越來越少）。
6、喹諾酮類：
包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星、依洛沙星、洛美沙星、司帕沙星、格雷沙星、曲伐沙星等。
喹諾酮類藥少量在肝臟代謝經(jīng)糞便排出，大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出。此類藥物可在腎小管產(chǎn)生結(jié)晶，尤其在堿性尿中更易發(fā)生。
7、抗結(jié)核藥：
常用的有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。
利福平導致急性腎功能衰竭多有報道，發(fā)生機制為變態(tài)反應（過敏反應），與劑量無關(guān)。
國外的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，某感染病房使用不同抗菌藥物后出現(xiàn)急性腎損害，發(fā)生率最高的是兩性霉素B，13例中有10例出現(xiàn)急性腎損傷。其他出現(xiàn)率超過10%的有：慶大霉素、阿米卡星、頭孢曲松+慶大霉素、頭孢唑林+慶大霉素、萬古霉素+頭孢曲松、萬古霉素+阿米卡星、氯唑西林+慶大霉素、頭孢他啶+阿米卡星、兩性霉素B+頭孢曲松、兩性霉素B+萬古霉素±頭孢曲松。
該研究認為，在感染病房中，使用氨基糖苷類、萬古霉素、兩性霉素B或含有以上藥物的聯(lián)合治療方案者出現(xiàn)急性腎損傷的比率較高；同時合并有糖尿病、高血壓以及長期使用其他常見的腎損害藥物（如非甾體抗炎藥物、ACEI類降壓藥物或利尿劑等）也是感染病房中出現(xiàn)急性腎損傷的高危因素。
細菌感染，應該積極治療，但藥物的安全性，也應該考慮。對腎臟而言，沒有哪一種抗菌素是絕對安全的。所以說，對細菌感染的治療，一定要嚴格掌握用藥的適應癥和禁忌癥，嚴格按照規(guī)范用藥，在獲得療效的同時，盡量避免危害的發(fā)生。
聯(lián)系客服
