大腦中的N-鏈蛋白糖基化是研究人員在葡萄糖利用過程中并未充分研究的一個(gè)方面，其影響著多種細(xì)胞過程，包括靜息膜電位、軸突激活和突觸囊泡運(yùn)輸?shù)?。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Alzheimer's & DementiaIn上題為“situ spatial glycomic imaging of mouse and human Alzheimer's disease brains”的研究報(bào)告中，來自肯塔基大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用一種新方法對(duì)已故的健康人群和阿爾茲海默病患者進(jìn)行研究，繪制出了其機(jī)體中吸附在大腦蛋白上的糖鏈的變化圖譜。

阿爾茲海默病患者大腦的PET掃描結(jié)果。

圖片來源：public domain

迄今為止，研究人員還沒有有效的方法治療阿爾茲海默病，因此目前臨床患者迫切需要新方法來預(yù)防這種破壞性的神經(jīng)疾病的進(jìn)展。文章中，研究人員開發(fā)出了一種新型成像方法，其能識(shí)別出吸附到組織內(nèi)部蛋白質(zhì)上的糖分子的特殊模式，研究人員所研究的糖分子吸附模式為N-糖基化，他們應(yīng)用這種新方法分析了兩種患阿爾茲海默病的小鼠和因癡呆癥死亡的人類機(jī)體大腦中的“糖代碼”。

研究者所研究的小鼠模型代表了阿爾茲海默病患者機(jī)體中常見的兩種不同的病癥，在其中一種模型中，小鼠大腦中會(huì)積累Aβ（β淀粉樣蛋白）蛋白；而在另一種模型中，小鼠則會(huì)在其大腦中積累tau蛋白；盡管其二者之間擁有不同的病理學(xué)機(jī)制，但所有的小鼠模型都會(huì)在大腦額葉皮層和海馬體中出現(xiàn)N-糖基化水平的增加。此外研究人員還分析了3名年齡匹配的個(gè)體和3名Aβ型阿爾茲海默病患者，與小鼠大腦一樣的是，在阿爾茲海默病患者大腦中，其額葉皮層區(qū)的糖基化水平增加了，然而，與在小鼠機(jī)體中觀察到的結(jié)果相反的是，阿爾茲海默病患者海馬體區(qū)域中的N-糖基化水平發(fā)生了下降。

這些研究結(jié)果確定了人類阿爾茲海默病患者和匹配的對(duì)照個(gè)體之間在額葉皮層和海馬體之間的區(qū)域性差異，具體而言，研究者在阿爾茲海默病患者大腦的額葉皮層中觀察到了N-糖基化水平的增加，而在海馬體區(qū)域中則觀察到了N-糖基化水平的減少；此外，這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了阿爾茲海默病小鼠模型和人類患者之間在海馬體區(qū)域的N-鏈蛋白糖基化模式的根本性差異。

圖片來源：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12523

研究者Sun說道，本文研究或?qū)榭茖W(xué)家們指明研究方向、新的治療性靶點(diǎn)以及未來進(jìn)行療法開發(fā)和阿爾茲海默病診斷的生物標(biāo)志物評(píng)估。理解N-糖基化模式和大腦中生化過程調(diào)控的重要性是研究人員在Trends in Endocrinology & Metabolism雜志上發(fā)表的一篇評(píng)論的主題，N-鏈蛋白糖鏈的生物合成是葡萄糖代謝的一個(gè)并未被充分研究的分支；在細(xì)胞中，葡萄糖能被用來產(chǎn)生能量或構(gòu)建復(fù)雜的糖鏈，并能修飾蛋白或脂質(zhì)；這些過程也會(huì)爭(zhēng)奪細(xì)胞中非常有限的葡萄糖來源。

研究者Tara Hawkinson說道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，N-鏈蛋白糖基化對(duì)于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞都非常重要，這一過程控制者參與神經(jīng)元活性的關(guān)鍵蛋白的多個(gè)方面，而異常的糖基化則會(huì)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的功能異常和死亡發(fā)生。因此，改變的蛋白質(zhì)糖基化或許會(huì)引發(fā)多種神經(jīng)性軋蓋，從與神經(jīng)元喪失相關(guān)的疾病，比如阿爾茲海默病和帕金森疾病，到與神經(jīng)元連接缺陷相關(guān)的疾病，比如精神分裂癥和發(fā)育性神經(jīng)性障礙等。

本文中，研究人員所開發(fā)的新方法能用來評(píng)估大腦中N-糖基化模式的糖代碼的空間分布，這或許就能讓研究人員提出很多關(guān)鍵問題，比如這些模式如何在病理學(xué)狀況下被改變等。研究者Gentry表示，有了這些方法上的進(jìn)步，我們就能開始回答有關(guān)大腦細(xì)胞如何協(xié)調(diào)葡萄糖代謝從而平衡機(jī)體的能量需求和糖基化需求的問題，以及糖代碼的改變?nèi)绾未龠M(jìn)神經(jīng)性疾病的發(fā)生，同時(shí)研究人員也能開始著手開發(fā)新方法解決上述問題。綜上，本文研究結(jié)果表明，N-鏈多糖功能的失調(diào)或許是阿爾茲海默病發(fā)生背后的一個(gè)關(guān)鍵原因和基礎(chǔ)。

原始出處：

Tara R. Hawkinson, Harrison A. Clarke, Lyndsay E. A. Young, et al. In situ spatial glycomic imaging of mouse and human Alzheimer's disease brains, Alzheimer's & Dementia (2021). DOI:10.1002/alz.12523