文章來源：中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會.腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥臨床診斷與治療指南.腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志2022,2(9):24-34
正文
肌肉減少癥（sarcopenia）是一種以進行性、廣泛性的骨骼肌含量減少和功能減退為主要特點的綜合征[1]。臨床上主要表現(xiàn)為機體活動功能障礙，繼而增加跌倒、骨折及死亡風險[2]。肌肉減少癥在老年人群中發(fā)生率高。據(jù)統(tǒng)計，肌肉減少癥的患病率在60～70歲老人中為5%～13%，在80歲以上的老人中為11%～50%[3]。重要的是，腫瘤患者因高分解代謝和低合成代謝狀態(tài)，肌肉減少癥發(fā)生率也較高。此種與腫瘤相關(guān)的肌肉減少癥，稱為腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥(cancer?relatedsarcopenia)，其患病率因腫瘤類型、分期、測量方法不同而異。一項研究表明，在65歲以上老年人群中，胃癌合并肌肉減少癥發(fā)病率高達28.8%[4]，遠高于肌肉減少癥的人群發(fā)病率。腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥不僅影響患者機體成分的正常代謝，與術(shù)后并發(fā)癥，尤其是嚴重并發(fā)癥相關(guān)，還會降低抗腫瘤藥物的療效，增加不良反應(yīng)，降低患者生活質(zhì)量，縮短生存期[5?9]。因此，做好腫瘤患者的營養(yǎng)篩查和評估，及時發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥，并給予有效干預(yù)，對于患者的長期生存具有深遠意義。
1 指南制訂基本信息
1.1 目標 本指南目標是詳盡收集腫瘤患者肌肉減少癥有關(guān)證據(jù)，將已有證據(jù)與專家意見充分結(jié)合，并最終轉(zhuǎn)化為多學(xué)科團隊的臨床診療建議，針對肌肉減少癥的腫瘤患者的代謝紊亂，實現(xiàn)腫瘤三級預(yù)防。同時，本指南將為臨床醫(yī)護人員提供決策指導(dǎo)，有助于采取最恰當而有效的干預(yù)手段處理肌肉減少癥，以降低腫瘤患者肌肉減少癥的發(fā)生率、嚴重程度和不良影響。
1.2 制訂方法和流程 本指南內(nèi)容由中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會委員及其團隊負責，基于系統(tǒng)性回顧證據(jù)與專家共識，并由多學(xué)科專家小組聯(lián)合制訂。
首先，通過評估現(xiàn)有證據(jù)確定證據(jù)分級；其次，結(jié)合其臨床可行性和可及性等因素給予專家綜合意見；最 后，制訂推薦內(nèi)容和相應(yīng)推薦強度。指南中證據(jù)分級和推薦強度標準依據(jù)歐洲心臟學(xué)會（European Soci?ety of Cardiology，ESC）標準制訂，具體細則見表1。證據(jù)收集過程中，對多個國際和國內(nèi)核心數(shù)據(jù)庫進行了基于“腫瘤”“肌肉減少癥”“治療”“診斷”“Cancer” “Sarcopenia”“Treatment”“Diagnosis”等核心檢索詞/主題詞的系統(tǒng)性文獻檢索，并排除了符合以下條件的證據(jù)：①未在同行評審期刊上發(fā)表的會議摘要；②評 論、社論、案例報告等。
2 定義與特點
2018 年歐洲老人肌肉減少癥工作組（EuropeanWorking Group on Sarcopenia in Older People 2，EW?GSOP2）更新了肌肉減少癥的定義和診斷標準[10]，認為肌肉減少癥是一種增加跌倒、骨折、身體殘疾、死亡等不良預(yù)后（adverse outcomes）可能性的進行性、全身性骨骼肌疾?。╯keletal muscle disorder）。其診斷標準以肌肉力量下降為關(guān)鍵特征，檢測肌肉數(shù)量和質(zhì)量（肌肉結(jié)構(gòu)及組成成分的顯微鏡和肉眼觀察到的變化）下降可確立肌肉減少癥的診斷，體力活動（physical activity，PA）能力下降為嚴重肌肉減少癥表現(xiàn)。腫瘤細胞代謝重編程導(dǎo)致機體代謝功能紊亂，中晚期腫瘤常伴有肌肉組分的丟失?；诩∪鉁p少癥的定義、特征及病因，腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥定義為由于腫瘤或腫瘤治療相關(guān)因素所導(dǎo)致的肌肉減少癥。需指出的是，腫瘤惡液質(zhì)包含于腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥的范圍內(nèi)，肌肉減少是腫瘤惡液質(zhì)的重要特征，但腫瘤患者在沒有達到惡液質(zhì)狀態(tài)時也可能出現(xiàn)肌肉減少。惡液質(zhì)以體重丟失、骨骼肌進行性下降及炎癥狀態(tài)（或厭食）為特征，而發(fā)生肌肉減少癥的腫瘤患者可以沒有厭食癥狀，其體重也不一定下降。腫瘤患者的肌肉減少癥另有一個重要特征是，部分腫瘤患者同時存在骨骼肌減少和脂肪（包括內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪）的增加。因而，腫瘤患者肌肉減少癥可能表現(xiàn)為體重不下降甚至增加。
3 發(fā)病原因及機制
腫瘤患者通常會暴露于幾種腫瘤特異性和非腫瘤特異性因素，包括年齡和合并癥、營養(yǎng)不良、缺乏PA、腫瘤衍生因素、抗腫瘤治療和支持治療藥物等[11]，這些與腫瘤和腫瘤治療相關(guān)的炎癥反應(yīng)升高及代謝改變均可導(dǎo)致肌肉質(zhì)量（簡稱肌量）下降和肌肉功能障礙[3,12,13]。在分子機制上，腫瘤患者的肌肉減少主要與促炎因子、食欲下降等原因引起進食不足、高代謝狀態(tài)造成骨骼肌蛋白質(zhì)分解加速和蛋白質(zhì)合成不足有關(guān)[14,15]。一方面，腫瘤患者促炎因子、轉(zhuǎn)錄因子核因子?κB (nuclear factor?kappa B, NF?κB) 以及身體能量過度消耗的高代謝狀態(tài)會加速肌肉蛋白質(zhì)分解；另一方面，腫瘤患者食欲下降和厭食，引起的繼發(fā)性癥狀如惡心、抑郁、疼痛、吞咽困難、口腔炎癥等引起的患者能量攝入減少，以及部分腫瘤患者肌肉生長抑制素水平增高、性激素不足等均可引起肌肉蛋白質(zhì)合成不足，最終導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生。
此外，腫瘤治療通過多種方式影響骨骼肌變化，手術(shù)和放療作為局部治療手段可損害治療區(qū)域的骨骼肌強度，而化療、激素治療、免疫治療和靶向治療作為全身性治療，可對機體組成和肌肉強度產(chǎn)生實質(zhì)性影響[16]。由于肌肉是機體代謝和免疫的主要調(diào)節(jié)因素，因此，肌肉減少會增加腫瘤進展風險，并且肌肉減少可能導(dǎo)致腫瘤患者化療毒性增加，也與術(shù)后并發(fā)癥和較高死亡率有關(guān)。腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥與化療關(guān)系密切。一項晚期實體瘤和血液惡性腫瘤研究顯示，化療可顯著影響70歲以上患者的肌量、疲乏和功能狀態(tài)[17]。化療期間發(fā)生肌肉減少癥有4個主要原因：①食物攝入受損伴維生素D、ω?3脂肪酸和蛋白質(zhì)減少；②繼發(fā)于疲勞的PA減少；③化療或靶向藥物對肌肉的直接作用；④繼發(fā)于黏膜炎或治療相關(guān)胰腺功能不全的吸收不良[18,19]。
4 診斷
在惡性腫瘤的診斷基礎(chǔ)上，腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥的診斷過程及方法仍沿用一般肌肉減少癥的手段和工具，并已在多項針對惡性腫瘤患者的研究中進行了檢驗。
篩查用簡易五項評分問卷（strength, assistance inwalking, rise from a chair, climb stairs and falls，SARC?F） 或IshⅡ篩查工具；肌肉力量用握力（hand grip strength，HGS）或起坐試驗（chair stand/rise test，5次坐起）測試；肌肉數(shù)量或質(zhì)量采用雙能 X 線吸收法（dual?energyX?ray，DXA）測量四肢骨骼肌量指數(shù)（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI），或生物電阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）測量全身骨骼肌量（whole?body skeletal muscle mass，SMM）或四肢骨骼肌量（appendicular skeletal muscle mass，ASM），或CT或MRI測量腰椎肌肉橫切面面積；體能采用步速測量，或簡易體能狀況量表（short physical performance battery,SPPB）、起立?行走計時測試（timed up and go test, TUG）400 m步行試驗測量。相關(guān)臨界值見表2。
4.1 篩查 自評調(diào)查問卷SARC?F（表3）：該量表與患者功能狀態(tài)密切相關(guān)，總分≥4分為篩查陽性，敏感度低但特異度較高，可較為準確地識別軀體功能受損，是簡單、快速、有效的篩查工具。EWGSOP2共識建議將其作為篩查評估肌肉減少癥的工具[10]。此外，SARC?CalF問卷中添加了小腿圍，提高了敏感性。AWGS 2019建議使用小腿圍或SARC?F或SARC?CalF問卷進行篩查，小腿圍界值：男性<34 cm，女性<33 cm，SARC?F總分≥4分/SARC?CalF總分≥11分為篩查陽性[20]。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅰ）
4.2 評估 腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥的評估大致分為肌力、肌量和體能的測量與評估三個方面。
4.2.1 對肌力的評估 HGS是常用、簡便且成本低廉的測量肌力的方法，也被臨床研究廣泛采用，用于檢測肌力與臨床結(jié)局的相關(guān)性以及干預(yù)的效果評價[21]。INSCOC研究顯示，8257例惡性腫瘤患者中，以生存時間獲得非利手握力切點值，男性為22 kg，女性為16.1 kg，低握力與腫瘤死亡呈強相關(guān)性，尤其在女性乳腺癌患者（HR = 1.593，95% CI = 1.230～2.063，P < 0.001）、男性肺癌患者（HR = 1.369，95% CI = 1.005～1.866，P = 0.047）和男性結(jié)直腸癌患者中（HR = 1.399，95% CI = 1.007～1.944， P = 0.045），低握力的腫瘤患者死亡風險顯著升高[22]。握力可以用體重進行矯正，如體重比握力，中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會發(fā)起的我國多中心的常見惡性腫瘤營養(yǎng)狀況與臨床結(jié)局研究（investigation onnutrition status and its clinical outcome of commoncancers，INSCOC研究）對肺癌患者的分析顯示，小腿圍聯(lián)合體重矯正的握力來判斷腫瘤患者的肌肉減少，能獨立預(yù)測肺癌患者的生存[23，24]。呼吸峰值流速（peakexpiratory flow，PEF）又稱最大呼氣流量，是指測定肺活量過程中，氣體從肺部通過口腔用力呼出達最快時的瞬間流速。結(jié)合PEF（反映肌力）、BIA（反映肌量）與常態(tài)步速（usual gait speed）（反映體能）能全面診斷肌肉減少癥[10]。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅰ）
4.2.2 對肌量的評估 圍度測量和人體成分分析是評價機體骨骼肌量的兩種方式。圍度測量包括上臂肌圍[上臂肌圍（cm）＝上臂圍（cm）?3.14×皮褶厚度（cm）]和小腿肌圍。下肢骨骼肌量可通過測量小腿肌圍反映，后者理論上需通過測量小腿圍和小腿皮褶厚度，并經(jīng)過相應(yīng)的計算得到，但目前很少有文獻報道小腿圍皮褶厚度測量，也缺乏相應(yīng)的計算公式，因此大量研究集中于小腿圍的測量。在1219例肺癌患者中，用小腿圍作為肌肉量下降判斷的營養(yǎng)狀況正常、中度營養(yǎng)不良和重度營養(yǎng)不良患者的中位生存時間分別為1889（1736～2019）d、1257（1043～1738）d 和 1261（879～1486）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.001）[23]，提示以小腿圍對營養(yǎng)狀況進行劃分具有可行性。AWGS2019建議篩查肌肉減少癥小腿圍界值為男性<34 cm，女性<33 cm[20]。而指環(huán)試驗（finger?ring test）通常作為初篩或自我評價小腿圍的實用方式，具體是將雙手的大拇指和示指合為一個環(huán)，用該環(huán)環(huán)繞小腿最粗處，如果小腿細于指環(huán)，說明小腿圍偏低，有肌肉減少癥的風險。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅱa）
通過人體成分分析獲得骨骼肌量主要包括以下檢測手段：CT、MRI、DXA、BIA，以及 B 超。EWG?SOP2共識推薦的是CT、DXA及BIA[10]。AWGS 2019推薦使用DXA或多頻BIA測量肌量，不推薦家庭使用 BIA 設(shè)備，因其診斷準確性不高[20]。對肌肉減少癥的骨骼肌量的診斷界值為：應(yīng)用DXA分析，男性< 7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；或應(yīng)用 BIA 測定，男性< 7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2。
CT掃描：在臨床研究中，CT測量L3水平的骨骼肌面積可作為診斷肌肉減少癥的依據(jù)，一般以骨骼肌量指數(shù)（skeletal muscle mass index，SMI）表示，即腹部CT L3平面骨骼肌面積/身高的平方。Prado CMM等[25] 對 1473 例肺癌及消化道腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，CT測量 L3水平 SMI所顯示的骨骼肌消耗（有無肌肉減少癥），結(jié)合體重丟失以及骨骼肌的變薄，可以很好地預(yù)測患者生存時間，且不依賴于體質(zhì)指數(shù)。目前國際上沒有統(tǒng)一的肌肉減少癥 L3 SMI臨界值標準，更無適合亞洲人群的臨界值。國內(nèi)余震教授團隊通過對 937 例胃癌患者進行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥能很好地預(yù)測患者的 5 年生存率，并得出肌肉減少癥 L3 SMI 臨界值男性為 40.8 cm2/m2，女性為34.9 cm2/m2[26]，該標準目前已被國內(nèi)外的研究廣泛引用或應(yīng)用[27?31]。不同疾病、不同種族，肌肉減少癥診斷的臨界值存在差異，未來需要更多高質(zhì)量大樣本的研究來驗證不同人群肌肉減少癥診斷臨界值的可靠性。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅱa）
DXA：DXA是常規(guī)的人體成分檢測手段[32]。中國臺灣地區(qū)學(xué)者用DXA前瞻性研究了34例頭頸部腫瘤患者化療前后以及化療后 2 個月的全身瘦體組織（lean body mass，LBM）、脂肪量（fat body mass，F(xiàn)BM）與骨量（bone mineral content），發(fā)現(xiàn)僅軀干的骨骼肌量有改變，而其余部位（四肢）的肌肉、全身FBM及骨量沒有變化。Smith MR 等[33]使用DXA測量了132例接受雄激素剝奪療法與120例接受安慰劑的前列腺癌患者的LBM變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均LBM較基線顯著下降，第12個月下降1.0%，第24個月下降2.1%，并且在第 36個月時下降了 2.4%。Jackson W 等[34]用DXA 檢測了 12 例進展期頭頸部鱗癌患者在放化療前、治療期間及治療后的人體成分，發(fā)現(xiàn)治療期間LBM 較基線下降了 10.2%，F(xiàn)BM 下降了 11.1%，治療結(jié)束后 LBM 趨于正常，而 FBM 繼續(xù)下降。Wallen?gren O等[35]在779例晚期腫瘤患者的DXA數(shù)據(jù)中，診斷出有471例患者在過去2年中有肌肉丟失，結(jié)果顯示腫瘤患者的肌肉丟失與年齡、性別、腫瘤類型和炎癥狀態(tài)相關(guān)。Limpawattana P等[36]使用DXA對75例膽道癌患者化療前身體成分進行了評估，其中46例 （61.3%）患者被診斷為肌肉減少癥。調(diào)整化療方案和年齡的多變量分析顯示，高四肢肌量可獨立預(yù)測更好的生存結(jié)局。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅱa）
BIA：BIA 作為無創(chuàng)、相對低價的檢測骨骼肌量的方式，臨床應(yīng)用日益廣泛。其操作簡便，可了解FM、體脂百分比、骨骼肌量、蛋白質(zhì)量、水分量、相位角（phase angle，PhA）、內(nèi)臟脂肪等級等。在肌量評估方面，BIA 通過測量骨骼肌的電阻抗計算四肢及軀干骨骼肌量，以得到 ASM[10,37?39]。然而，由于大部分 BIA 算法假定人體水合因素恒定，對體質(zhì)指數(shù)異常者（<16 kg/m2或>34 kg/m2）不準確，加之不同儀器算法不同，均會導(dǎo)致肌量的測得存在誤差，且腫瘤患者可能合并全身水腫，因此利用 BIA 測得的肌量可能并不準確[40]。但也有研究表明，在調(diào)整水合異常后，較低的 PhA 值與較高的肌肉減少癥風險之間存在關(guān)聯(lián)[41]。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅱa）
4.2.3 對體能的評估 建議進行肌肉功能性測量，即對體能進行測量來評估肌肉減少癥的嚴重程度。推薦的體能評估方法包括SPPB[42,43]、TUG[44]和400 m步行試驗[45]。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅰ）
鑒于肌肉減少癥的診斷需要評估患者的肌量、肌力及體能水平，因此，肌肉減少癥的診斷需結(jié)合這3方面的指標[10]。不同的測量工具或方法獲得的數(shù)據(jù)不同，肌肉減少癥的診斷率也不同，需結(jié)合具體的測量工具或方法進行。
4.3 診斷標準與分期 肌肉減少癥的診斷標準與分期依據(jù)2018年EWGSOP2 更新的肌肉減少癥的診斷標準和分期制訂：符合第1條（肌肉力量下降），可以考慮肌肉減少癥的診斷，可能是肌肉減少癥；第1條加上第2條（肌量下降或數(shù)量減少）或第3條（身體活動能力下降）中的任何一條，可以確診為肌肉減少癥（肌肉減少癥期）；符合3條標準，為嚴重肌肉減少癥（重癥肌肉減少癥期）。
AWGS 2019也制訂了診斷標準：①先行步速測試，若步速≤1.0 m/s，則進一步測評肌量；步速>1.0 m/s時，則進一步測評手部握力。②若靜息情況下，優(yōu)勢手握力正常（男性握力≥28 kg，女性握力≥18 kg），則排除肌肉減少癥；若肌力低于正常，則要進一步測評肌量。③若肌量正常，則排除肌肉減少癥；若肌量減低則診為肌肉減少癥[20]。由于受到6 m步行路程的空間限，AWGS 2019建議將5次起坐時間≥12 s為反映軀體功能下降的界值，并且可替代步速。AWGS 2019與EWGSOP2肌肉減少癥診斷截止點對比，見表2。
5 治療
目前，針對惡性腫瘤合并肌肉減少癥的研究甚少，治療方案更是欠缺。腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥與腫瘤因素密切相關(guān)。對于此類營養(yǎng)代謝狀態(tài)特異、機體組分改變的特殊腫瘤患者，在關(guān)注腫瘤疾病本身進程、針對腫瘤特異性治療的基礎(chǔ)上，需密切留意患者個體營養(yǎng)狀態(tài)、肌肉功能及代謝水平，積極給予營養(yǎng)支持治療改善或糾正肌肉減少癥的狀態(tài)。臨床實踐中，應(yīng)結(jié)合多個維度綜合評估患者情況，制訂個體化的治療方案，以期達到改善腫瘤患者疾病預(yù)后、提高生活質(zhì)量的目的。肌肉減少癥診療策略，見圖1。
5.1 運動鍛煉——抗阻運動 腫瘤患者長期臥床、久坐、缺乏 PA 或 PA 水平下降是所有腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥共同的主要原因之一。因此，PA對肌肉減少癥的作用意義重大，不僅可預(yù)防、減緩腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥的發(fā)生，還可延緩肌肉量的丟失，可對其進行有效治療。運動（鍛煉）是一種主動的、以增強體質(zhì)為目的的PA，是一種最為有效的改善生活質(zhì)量、提升身體功能、減少/減緩慢性病（包括腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥）的措施。運動的方式、方法很多，其中抗阻運動（resistance exercise, RE）對腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥最為有效。研究在前列腺癌患者中顯示，有氧運動和抗阻運動均可延緩患者肌量和力量下降的速度，有效對抗抗雄激素療法對骨骼肌的不良反應(yīng)[46]。PA 同時是惡液質(zhì)或肌肉減少癥患者維持肌量的主要手段之一。最近的一項系統(tǒng)綜述顯示，在篩選了 3000 多篇文獻后發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究只在腫瘤患者中進行運動訓(xùn)練，而不是在腫瘤惡液質(zhì)患者中進行鍛煉[47]，證實了在腫瘤患者中進行PA的安全性和廣泛性。少數(shù)研究調(diào)查了運動訓(xùn)練干預(yù)對腫瘤惡液質(zhì)患者的影響。Sasso JP 等[48]針對非惡液質(zhì)的腫瘤患者給出了運動處方：設(shè)定運動心率為最大心率 50%～75% 的運動量為目標，運動頻率為每周運動 2～3 次，持續(xù) 10～60 min，周期為 12～15周。當然，抗阻運動要在保障安全的情況下有效進行，一些在腫瘤疾病基礎(chǔ)上合并有特殊身體狀況的患者需在咨詢專業(yè)醫(yī)師并在專業(yè)人員的指導(dǎo)和監(jiān)督下安全有效地進行抗阻運動，確保有效增加肌量的同時避免肌肉損傷。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅰ）
5.2 營養(yǎng)及代謝療法
5.2.1 蛋白質(zhì)攝入 提高蛋白質(zhì)攝入是腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥患者的主要營養(yǎng)干預(yù)方式。伴肌肉減少癥的腫瘤患者推薦的總蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5 g/（kg·d），蛋白質(zhì)攝入標準還未達到統(tǒng)一，認為常規(guī)推薦量在1.0～ 1.5 g/（kg·d）對于維持機體氮平衡更有效。同時需注意氨基酸消化率和利用率，少量多次而非一次性大量攝入[49]。目前，關(guān)于蛋白質(zhì)攝入在腫瘤合并肌肉減少癥患者中的研究較少。補充蛋白質(zhì)能夠促進肌肉蛋白質(zhì)合成（muscle protein synthesis，MPS），且具有劑量效應(yīng)關(guān)系[50]。Wilkinson SB等[51]研究顯示豆、乳在骨骼肌肉維護及增強作用方面效果較好，但后者作用更大、更強。乳清蛋白在促進蛋白質(zhì)合成方面較酪蛋白更好，可能與乳清蛋白組血漿支鏈氨基酸（branched?chain amino acid，BCAA）及亮氨酸水平更高有關(guān)[52]。在維護肌肉并促進肌肉蛋白質(zhì)合成方面：乳清蛋白優(yōu)于酪蛋白，乳蛋白優(yōu)于豆蛋白。蛋白水解物可以更好地發(fā)揮作用[53]。此外，整蛋白（分離乳清蛋白）和蛋白水解物（水解乳清蛋白）復(fù)配的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑乳清蛋白粉，可能更有益于誘導(dǎo)肌肉蛋白質(zhì)合成[54]。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅱa）
5.2.2 β?羥基?β?甲基丁酸鹽 β?羥基?β?甲基丁酸鹽（β?hydroxy?β?methyl butyrate，HMB）是必需氨基酸亮氨酸代謝過程中產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，其可能促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化、減少蛋白質(zhì)分解以及增強肌肉再生能力[55]。HMB補充劑可增加患者肌肉量，有預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥的作用，提升機體功能和生活自理的能力。添加HMB可保留惡性腫瘤患者臥床期間的肌肉量[56]、減輕炎癥反應(yīng)、縮短重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）住院時間、降低死亡率[57]，還可增加Ⅳ期腫瘤患者LBM[58]，并顯示可有效預(yù)防晚期肝癌患者索拉非尼相關(guān)的手足皮膚反應(yīng)[59]。在32例結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等晚期實體瘤惡液質(zhì)的患者中，補充HMB 3 g/d聯(lián)合精氨酸（arginine，Arg）和谷氨酰胺（glutamine，Gln）可逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)的肌肉丟失（受試者平均體重增加，去脂體重增加），并且這些益處在整個24周的研究中一直存在[58]。在另一項納入472例晚期肺癌和其他腫瘤患者的臨床研究中，試驗組補充HMB+Arg+Gln的混合物，對照組補充等氮、等能量物質(zhì)，結(jié)果試驗組LBM升高趨勢明顯。但由于大多數(shù)患者（63%）未完成研究，難以評估補充HMB+Arg+Gln混合物逆轉(zhuǎn)或預(yù)防腫瘤惡液質(zhì)的有效性[60]。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅱb）
5.2.3 維生素 D 目前已有相對充分證據(jù)表明低維生素D水平與肌肉減少癥發(fā)生密切相關(guān)，但目前關(guān)于維生素D干預(yù)肌肉減少癥的隨機臨床研究證據(jù)主要來自對非腫瘤的老年性肌肉減少癥的研究，尚未在腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥患者中開展相關(guān)研究。2018年Cuellar WA等[61]報道的一項隨機對照試驗研究顯示，對老年人群給予12個月的維生素D補充治療后，骨骼?。ǜ怪奔 ⒏箼M肌、內(nèi)斜肌、外斜肌等腹部肌肉）的大小（肌肉收縮后的厚度）和功能與安慰劑組相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。而2019年Wang J等[62]發(fā)布的基于人口的橫斷面研究（n =5012）顯示，50歲以上男性人群中，慣用手握力與血清中25羥維生素D濃度顯著相關(guān)，揭示維生素D對中老年男性骨骼肌功能具有顯著影響。同樣，Sato Y等[63]在腦卒中后偏癱的老年女性患者中進行的隨機臨床研究認為，小劑量維生素D長期口服有助于防止2型肌纖維萎縮，可增強肌力，進而防止跌倒及髖關(guān)節(jié)骨折。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅱb）
5.2.4 肌酸 磷酸肌酸（creatine phosphate）是骨骼肌中能量的儲備形式，補充肌酸對肌肉減少癥有改善作用，但目前尚缺乏對腫瘤患者進行肌酸干預(yù)以防治肌肉減少癥的臨床研究。給予水化肌酸能提高肌肉磷酸肌酸水平，可能有助于提高運動能力[64]。Chrusch MJ等[65]在30例年齡超過70歲的老年男性中開展了一項雙盲安慰劑隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)肌酸加訓(xùn)練組與安慰劑加訓(xùn)練組對比，前者能有效提升腿力、爆發(fā)力及耐力。在一項針對65～86歲老人的研究發(fā)現(xiàn)，補充14 d肌酸可改善最大等距握力（maximal isometric grip strength）以及緩解疲勞[66]。然而，近期一項研究利用原位小鼠模型報道了肌酸的不良反應(yīng)，顯示肌酸可能會促進結(jié)直腸癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移，縮短小鼠生存期。因此，肌酸在腫瘤肌肉減少癥患者中的應(yīng)用需謹慎（。證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅲ）
5.2.5 肉堿 肉堿是體內(nèi)，尤其是肌肉內(nèi)代謝長鏈脂肪酸所必需的營養(yǎng)素。研究表明，在一系列病理性的骨骼肌丟失中，都有肉堿代謝障礙[67]。兩項動物研究提示肉堿可能通過促進肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶活性，改善惡液質(zhì)的肌肉減少[68,69]。一項納入72例平均體重丟失為（12.0 ± 2.5）kg 的進展期胰腺癌患者的多中心、雙盲隨機對照研究顯示，每天4 g肉堿干預(yù)12周，干預(yù)組體質(zhì)指數(shù)增加了（3.4 ± 1.4）%，而對照組的體質(zhì)指數(shù)下降（?1.5 ± 1.4）%（P< 0.05）[70]。同時，干預(yù)組的營養(yǎng)狀況（體細胞量、體脂肪）有改善。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅲ）
5.2.6 ω?3多不飽和脂肪酸 ω?3多不飽和脂肪酸（ω?3polyunsaturated fatty acid，ω?3 PUFA）具有促進骨骼肌合成代謝的作用[71?73]，腫瘤患者補充ω?3 PUFA有助于預(yù)防和治療其腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥。Barber MD等[74] 在20例體重丟失胰腺癌患者中研究了每日給予固定能量和營養(yǎng)增補劑二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）的作用，21 d后發(fā)現(xiàn)患者白介素?6、皮質(zhì)醇與胰島素比例及分泌蛋白水解誘導(dǎo)因子的比例下降，同時血清胰島素濃度升高，這些均與機體體質(zhì)指數(shù)增加密切相關(guān)。Ryan AM等[75]的研究結(jié)果表明，對于食管癌手術(shù)患者圍手術(shù)期應(yīng)用富含EPA的腸內(nèi)營養(yǎng)補充可維持LBM。此外，口服EPA還可改變惡性腫瘤患者及腫瘤惡液質(zhì)患者機體內(nèi)各種影響分解代謝的因子水平，提示其可能改善機體BMI的丟失。若聯(lián)合應(yīng)用富含蛋白質(zhì)和能量的營養(yǎng)物質(zhì)則可獲得LBM的增加從而體重增加，延緩腫瘤患者肌肉組織的丟失。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅱb）
5.3 藥物治療 多種可能有助于改善腫瘤患者肌肉減少的藥物主要基于對腫瘤惡液質(zhì)患者的研究，其機制可能在于促進腫瘤患者的肌肉合成代謝和抑制分解代謝。雖然到目前為止，增加骨骼肌量和調(diào)節(jié)機體功能的藥物研究較多，但鮮見針對肌肉減少癥本身的藥物研究，國際上亦無獲批肌肉減少癥的特異性治療藥物。
5.3.1 非甾體的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物 近年針對非甾體的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物（selective androgen receptor modulators，SARMs）的研究較多，它們具有促進合成代謝的作用，卻無甾體類藥物的不良反應(yīng)，在治療腫瘤患者的肌肉減少中初見成效[76]。其中雄激素受體調(diào)節(jié)劑（ostarine）在腫瘤惡液質(zhì)患者的肌肉減少中被證實確有效果[77,78]。一項隨機、雙 盲 、安 慰 劑 對 照 、多 中 心 Ⅱ 期 臨 床 試 驗 研 究（NCT00467844）認為，ostarine可增加腫瘤患者肌量、提高身體功能，而不會產(chǎn)生與雄激素和孕激素相關(guān)的不良反應(yīng)[79]。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅲ）
5.3.2 激素類藥物治療 目前，激素類藥物種類很多。生長激素可促進肌肉蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)的降解，糾正因腫瘤代謝重編程帶來的負氮平衡，因此適用于治療腫瘤患者的肌肉減少。Garcia JM等[80]的隨機對照試驗表明，新型選擇性生長激素釋放肽受體激動劑阿拉莫林可使腫瘤患者體質(zhì)指數(shù)顯著增加。睪酮和雌二醇可抑制肌衛(wèi)星細胞凋亡而促細胞增殖，促肌衛(wèi)星細胞分化而增強骨骼肌再生能力，還可促體內(nèi)肌肉纖維數(shù)量增加，提高肌量和力量。Wright TJ等[81]進行了一項關(guān)于睪酮的隨機雙盲安慰劑臨床試驗，結(jié)果顯示接受睪酮治療的腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥患者的LBM增加，生活質(zhì)量和體能狀態(tài)顯著改善。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅱb）
醋酸甲地孕酮是孕激素的合成衍生物，可在短期內(nèi)刺激食欲、增加機體體質(zhì)指數(shù)、改善營養(yǎng)狀況及腫瘤厭食惡液質(zhì)綜合征。2014年發(fā)表的一項小樣本Ⅰ/Ⅱ期單臂臨床試驗提示富馬酸福莫特羅聯(lián)合醋酸甲地孕酮能進一步增加腫瘤惡液質(zhì)患者股四頭肌體積和力量，并改善食欲[82]。然而，2005年Cochrane數(shù)據(jù)庫審查納入了30項試驗（n= 4123例患者），以評價醋酸甲地孕酮治療腫瘤、艾滋病和其他基礎(chǔ)疾病患者的厭食惡液質(zhì)綜合征的療效、有效性和安全性，分析顯示醋酸甲地孕酮在腫瘤患者食欲改善和體重增加方面有益，但未對生活質(zhì)量產(chǎn)生影響[83]。同樣，2018年發(fā)表的一項系統(tǒng)回顧提示，盡管相比于安慰劑或未治療，給予甲地孕酮均能輕度增加晚期腫瘤患者體重，但不改變生活質(zhì)量和死亡率[84]。醋酸甲地孕酮可增加體脂量，但通常不會增加LBM，加之該藥物出現(xiàn)的已知不良反應(yīng)，延緩了該藥物在許多臨床中心的常規(guī)使用[85]。（證據(jù)分級：A；推薦強度：Ⅱb）
5.3.3 肌肉生長抑制素 MsTN 作為骨骼肌負調(diào)節(jié)因子，可抑制肌細胞增生分化，干預(yù)骨骼肌蛋白合成與分解，從而抑制骨骼肌生長發(fā)育、誘發(fā)肌萎縮。在患有肌營養(yǎng)不良的人群中，抗 MsTN 單克隆抗體LY2495655 治療可能增加 LBM，改善肌肉力量的功能測量[86]，提高腫瘤患者肌肉體積和握力。一項隨機Ⅱ期研究在胰腺癌中評估了 LY2495655 聯(lián)合化療的療效和安全性[87]。然而，2014 年 8 月，300 mgLY2495655 因治療組間死亡率失衡而被終止，2015年 1 月，100 mg LY2495655 因未改善無進展生存期和總生存期而被終止治療。對入組前6個月內(nèi)按體重丟失（weight loss，WL）分層的患者進行的亞組分析表明，與 WL≥5% 的患者相比，WL<5% 的患者對LY2495655（任一劑量）的反應(yīng)可能更優(yōu)。提示對腫瘤患者進行WL分層可能有助于改善LY2495655治療反應(yīng)。在可能的藥物相關(guān)不良事件中，與安慰劑治療患者相比，LY2495655治療患者中疲乏、腹瀉和厭食更常見[87]。另一種 MsTN抗體（AMG 745/Mu?S）顯示可增加接受 ADT 治療的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的 LBM 并降低脂肪含量[88]。目前，抗 MsTN 抗體在臨床上的應(yīng)用證據(jù)尚不足，需未來研究探索其療效和安全性。（證據(jù)分級：B；推薦強度：Ⅲ）
5.3.4 非甾體抗炎藥環(huán)氧合酶?2 抑制劑 非甾體抗炎藥（non?steroid anti? inflammatory drug，NSAID）環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）?2 抑制劑，如塞來昔布，由于具有抗炎和抗分解代謝特性也被用于肌肉減少癥的治療，它可能增加 LBM 和 TNF?α，同時提高肌肉力量、生活質(zhì)量、體力狀態(tài)，而無嚴重不良反應(yīng)。然而，一項針對肺癌和胰腺癌患者的隨機Ⅱ期臨床試驗表明，與常規(guī)治療相比，2個周期化療后給予患者口服塞來昔布和 ω?3 PUFA 營養(yǎng)補充劑聯(lián)合運動的多模式干預(yù)顯示，對肌量并未帶來統(tǒng)計學(xué)上的顯著影響[89]。因此，目前 COX?2 抑制劑在腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥患者中尚缺乏有力的證據(jù)支持。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅲ）
5.4 綜合干預(yù) 聯(lián)合藥物、營養(yǎng)和運動的綜合多學(xué)科療法可能是防治腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥最有效的手段。補充ω?3 PUFA（2～4 g/d）與抗阻訓(xùn)練相結(jié)合，可改善肌力和肌量[90,91]。2010年發(fā)表的肌肉減少癥預(yù)防與處理專家共識指出：運動（RE或有氧運動均可）結(jié)合足量的蛋白質(zhì)、能量攝入是防治肌肉減少癥的關(guān)鍵措施[92]。研究證實多模式干預(yù)（ω?3 PUFA 營養(yǎng)補充劑、運動和抗炎藥物塞來昔布）治療晚期肺癌或胰腺癌惡液質(zhì)患者是可行和安全的[89]。目前正在進行一項更大型、多模式Ⅲ期試驗，評估 EPA/NSAID、營養(yǎng)和運動治療腫瘤惡液質(zhì)患者的有效性（EudraCT2013?002282?19）。但關(guān)于綜合干預(yù)在腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥患者中的研究和證據(jù)尚不足，需在未來研究中進一步開展。臨床實踐中，結(jié)合多個維度綜合評估患者情況，聯(lián)合多學(xué)科綜合抗腫瘤營養(yǎng)療法，有望改善腫瘤患者疾病預(yù)后、提高生活質(zhì)量。（證據(jù)分級：C；推薦強度：Ⅱa）
崔久嵬 （吉林大學(xué)第一醫(yī)院）
共識專家組成員（以姓氏筆畫為序）
路 潛 （北京大學(xué)護理學(xué)院）
END
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