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3月25日，默克公司研發(fā)的Tepmetko (tepotinib)宣布在日本厚生勞動(dòng)省上市，用于治療不可切除、MET外顯子14跳躍突變的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。這是全球首個(gè)獲批上市的口服MET抑制劑！歷經(jīng)數(shù)十年，MET靶點(diǎn)終于迎來(lái)春天！近期，肺癌靶向發(fā)展迅速，除了tepotinib，還有多款新藥強(qiáng)勢(shì)來(lái)襲。

Tepmetko是德國(guó)默克開(kāi)發(fā)的一種高選擇性口服MET抑制劑，在MET過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增的NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性。除了在治療NSCLC患者的臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，tepotinib也在2期臨床試驗(yàn)中治療肝細(xì)胞癌患者。此前，它已獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

這次批準(zhǔn)主要基于Tepmetko在名為VISION的2期臨床試驗(yàn)中治療NSCLC患者的療效。經(jīng)過(guò)組織活檢（TBx）或液體活檢（LBx）確認(rèn)的攜帶MET外顯子14跳躍突變的99名轉(zhuǎn)移性NSCLC患者參與該試驗(yàn)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Tepmetko可能改善這些患者的治療選擇。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的患者總緩解率（ORR）為42.4%，患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）均為12.4個(gè)月。Tepotinib先發(fā)制人，全球已有多款MET抑制劑在火熱研發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)激烈。

近日，第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）公司共同開(kāi)發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201公布了肺癌數(shù)據(jù)。

共有60名經(jīng)治HER2過(guò)度表達(dá)或突變的癌癥患者參與該項(xiàng)1期臨床研究，其中包括18名NSCLC患者，20名CRC患者，和其他幾名不同腫瘤類型的患者。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，Enhertu的治療使28.3%的患者腫瘤縮小，并使患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到7.2個(gè)月。其中，NSCLC患者的ORR最高，其中55.6%的患者腫瘤被縮小，中位緩解時(shí)間達(dá)到10.7個(gè)月。在攜帶HER2突變的NSCLC患者中的療效更為明顯，Enhertu的治療使該組中72.7%的患者得到緩解。所有NSCLC患者的中位PFS達(dá)到11.3個(gè)月。

TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研發(fā)的口服第四代ALK抑制劑，對(duì)ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，可以有效針對(duì)多種獲得性突變，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突變等。近期，該藥開(kāi)展了全球II期臨床試驗(yàn)。

1.ROS1

2019年ASCO會(huì)議上報(bào)道了Repotrectinib治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)。對(duì)于既往接受過(guò)ROS1抑制劑治療的患者，Repotrectinib的ORR可達(dá)到39%。如果患者既往只接受一線治療，且使用Repotrectinib的劑量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受過(guò)克唑替尼一線治療，ORR可高達(dá)57%。該藥的顱內(nèi)ORR達(dá)到75%，入腦能力強(qiáng)。而我們熟悉的勞拉替尼后線治療ROS1+的ORR也不過(guò)27%。

對(duì)于未接受過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，repotrectinib的ORR達(dá)到了82%，160mg劑量達(dá)到83%！并且在顱內(nèi)ORR高達(dá)100%！

另外，有研究顯示，對(duì)于克唑替尼耐藥后常出現(xiàn)的G2032R突變，Repotrectinib的IC50（殺死半數(shù)腫瘤所需要的藥物濃度）比其他ROS1抑制劑（如恩曲替尼、勞拉替尼等）更低，對(duì)該耐藥靶點(diǎn)治療更敏感。

2.NTRK

TPX-0005治療NTRK融合也有案例報(bào)道。一唾液腺癌患者，進(jìn)行了兩次切除和化療后出現(xiàn)肺部的轉(zhuǎn)移性病灶及局部進(jìn)展?；驒z測(cè)顯示ETV6-NTRK3重排。接受6個(gè)月的克唑替尼治療，緊接著阿霉素、曲米替尼治療，病情進(jìn)展。然后，患者被納入TPX-0005的一期研究，用藥劑量為40毫克，每天一次，在給藥后幾天內(nèi)，右側(cè)下頜區(qū)域的外部病灶縮?。ㄈ缦聢D）。

在細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)， TPX-0005能夠抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中發(fā)現(xiàn)的一系列ALK突變體的信號(hào)傳導(dǎo)活性，更重要的是，它在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的異種移植模型中表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤作用。研究顯示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005對(duì)于常見(jiàn)的ALK繼發(fā)性突變?nèi)鏕1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示該藥具備作為耐藥后治療的能力。

1.阿美替尼二線治療PFS超12個(gè)月，ORR為68.4%

阿美替尼是由江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)研發(fā)的EGFR三代藥。3月18日，我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的第三代EGFR靶向藥阿美替尼（阿美樂(lè)）獲得NMPA（國(guó)家藥監(jiān)局）批準(zhǔn)上市，用于既往EGFR-TKI治療進(jìn)展且T790M陽(yáng)性的晚期NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的治療。這意味著，繼奧希替尼后，國(guó)內(nèi)迎來(lái)第2個(gè)EGFR三代藥。

其II期研究結(jié)果在2019年WCLC大會(huì)上公布，納入來(lái)自中國(guó)大陸36個(gè)地區(qū)（189名患者）和中國(guó)臺(tái)灣（55名患者）的244例患者。結(jié)果顯示，阿美替尼二線治療EGFR T790M陽(yáng)性晚期NSCLC的ICR評(píng)估ORR為68.4%，DCR為93.4%。最新數(shù)據(jù)顯示，中位PFS為12.3個(gè)月。

基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，其ORR為61.5%， 基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為72.6%。影像學(xué)也證實(shí)了阿美替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效，在治療后6周及12周，可以觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶的顯著縮小甚至消失。安全性方面，3級(jí)及以上治療相關(guān)AE（不良反應(yīng)）發(fā)生率為20.9%，藥物相關(guān)嚴(yán)重AE發(fā)生率為10.2%。2%的患者因AE而進(jìn)行藥物減量，藥物相關(guān)死亡AE有4例。

2.兩種EGFR三代藥對(duì)比，誰(shuí)與爭(zhēng)鋒

與國(guó)內(nèi)另一3代藥奧希替尼相比，兩種藥各有優(yōu)勢(shì)，為國(guó)內(nèi)EGFR治療增添不少色彩。

Loxo Oncology 公司的TRK抑制劑拉羅替尼（LOXO-101）對(duì)TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，震驚腫瘤界。2018年11月27，這款針對(duì)17種癌癥有效的靶向藥拉羅替尼（LOXO-101）終于獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。

近日，《柳葉刀 腫瘤學(xué)》公布了拉羅替尼在TRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中的療效和長(zhǎng)期安全性。

在2014年5月1日至2019年2月19日期間，159例TRK融合陽(yáng)性癌癥的患者接受了larotrectinib的治療。研究中腫瘤類型是軟組織肉瘤（44％），甲狀腺癌（16％），唾液腺癌（13％）和肺癌（8％）。在可評(píng)估的153名患者中，ORR高達(dá)79%(121/153)，完全緩解率（CR）達(dá)到16%（24/153），另外19名患者（12％）病情穩(wěn)定，臨床獲益率為91％！

在所有起效的患者中，緩解持續(xù)時(shí)間為35.2個(gè)月！中位PFS也超過(guò)了2年，達(dá)到了28.3個(gè)月，中位OS長(zhǎng)達(dá)44.4個(gè)月！

五款猛藥發(fā)聲，肺癌靶向治療又添加不少高效藥，期待更多新藥的來(lái)臨。