JAK抑制劑治療RA有講究！
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，可發(fā)生于任何年齡。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)RA發(fā)病率為0.42%，總患病人群約500萬(wàn)。我國(guó)RA患者在病程 1~5年、5~10年、10~15年及≥15年的致殘率分別為18.6%、43.5%、48.1%、61.3%。RA不僅造成患者身體機(jī)能、生活質(zhì)量和社會(huì)參與度下降，為家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。
如何減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)為RA患者減輕病痛、降低致殘率是臨床醫(yī)生最關(guān)心的事情。當(dāng)RA患者治療出現(xiàn)“天花板”時(shí)，該如何應(yīng)對(duì)？讓我們看看權(quán)威指南是怎么說(shuō)的吧！
RA的治療目標(biāo)是達(dá)到疾病緩解或低疾病活動(dòng)度，即達(dá)標(biāo)治療（treat-to-target），最終目的為控制病情、減少致殘率，改善患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）是RA治療的基石，亦是國(guó)內(nèi)外指南共同認(rèn)可的一線藥物?！?018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》推薦RA患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開(kāi)始csDMARDs治療，其中甲氨蝶呤（MTX）為RA治療的錨定藥物。
但是，錨定藥并不是萬(wàn)能的。在臨床實(shí)踐中，以MTX為基礎(chǔ)的初始治療難以滿(mǎn)足所有的臨床需求。部分RA患者在應(yīng)用MTX的過(guò)程中，出現(xiàn)應(yīng)答不足或耐受性差的情況。40%左右的RA患者使用MTX后會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、肺炎、血液毒性、腎毒性和感染等。對(duì)于這些患者而言，治療往往陷入困境。
靶向改善病情抗風(fēng)濕藥物（tsDMARDs）——JAK抑制劑（托法替布）的上市打破了RA治療的僵局，為一線用藥耐受性欠佳或應(yīng)答不足的RA患者帶來(lái)了新的選擇。JAK抑制劑可選擇性地抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT信號(hào)通路，降低RA患者腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6及IL-1β等炎性細(xì)胞因子水平，顯著減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和骨吸收，同時(shí)也可抑制多種細(xì)胞與細(xì)胞因子的活化，緩解炎癥，減少關(guān)節(jié)損傷。此外，托法替布作為口服劑型的小分子靶向藥物，不僅療效顯著優(yōu)于csDMARDs，還規(guī)避了生物改善病情抗風(fēng)濕藥物（bDMARDs）的諸多缺陷，“口服”而非“打針”，不會(huì)因出現(xiàn)抗藥物抗體而失效，諸多優(yōu)勢(shì)使其越來(lái)越受到廣大醫(yī)生的肯定。
近年來(lái)，隨著新的循證學(xué)證據(jù)不斷完善，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）、歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）、亞太抗風(fēng)濕聯(lián)盟（APLAR）以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（CRA）等學(xué)術(shù)組織推出的RA治療指南中，JAK抑制劑治療RA的推薦力度也在不斷加強(qiáng)（下圖）[2、3、4]。
圖：托法替布獲多部權(quán)威指南一致推薦
托法替布備受指南青睞，那么，依據(jù)指南我們?nèi)绾螌?duì)不同階段RA患者做出最佳的治療選擇？
csDMARDs單藥治療未達(dá)標(biāo)的RA患者
對(duì)于單一csDMARDs治療未達(dá)標(biāo)時(shí)，多部指南均建議進(jìn)一步采取聯(lián)合治療方案，包括聯(lián)合另外一種或兩種csDMARDs，或者聯(lián)合一種bDMARDs或一種tsDMARDs（目前僅指JAK抑制劑）。
根據(jù)我國(guó)臨床實(shí)際需求，《2018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》新增推薦tsDMARDs（托法替布）聯(lián)合csDMARDs用于治療csDMARDs單藥治療應(yīng)答不佳的患者；對(duì)于存在預(yù)后不良因素的患者，在一種csDMARDs治療未達(dá)標(biāo)后，建議選擇聯(lián)合bDMARDs或tsDMARDs。預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素包括：關(guān)節(jié)損害進(jìn)展，關(guān)節(jié)外組織器官受累（包括皮膚、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼、血液和腎臟等），和出現(xiàn)合并癥（例如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤等）。
作為指南中唯一推薦的tsDMARDs，托法替布聯(lián)合csDMARDs的療效如何？已有研究表明，MTX治療應(yīng)答不佳的患者，與維持MTX單藥治療比較，加用托法替布的聯(lián)合治療方案可以顯著提高治療的應(yīng)答率、緩解率和無(wú)進(jìn)展率[5、6]。
bDMARDs治療應(yīng)答不佳的RA患者
既往指南將腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑列為RA患者治療的優(yōu)先推薦，JAK抑制劑、白介素（IL）-6抑制劑在其之后。但是，近幾年隨著JAK抑制劑、IL-6抑制劑療效的循證學(xué)證據(jù)不斷完善，指南也相應(yīng)進(jìn)行了調(diào)整。
最新的EULAR指南和《2018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》對(duì)于TNFα抑制劑、JAK抑制劑、IL-6抑制劑的推薦力度相同，當(dāng)csDMARDs聯(lián)合其中一種治療未達(dá)標(biāo)后，可以在三者間更換另外一種進(jìn)行治療。APLAR指南還特別提出，JAK抑制劑可單獨(dú)作為bDMARDs治療失敗后的用藥選擇。
對(duì)于bDMARDs治療應(yīng)答不佳的RA患者，托法替布有何優(yōu)勢(shì)？有研究證明，曾用非生物類(lèi)或bDMARDs治療應(yīng)答不佳的RA患者，托法替布單藥治療可以快速獲得較高的應(yīng)答率以及機(jī)體功能的改善；而仍在使用非生物類(lèi)或bDMARD治療應(yīng)答不佳的RA患者，聯(lián)合應(yīng)用托法替布可以獲得更高的應(yīng)答率、機(jī)體功能改善率和疾病緩解率[5、6]。
小結(jié)
目前，我國(guó)RA治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，仍有較大的提升空間。在踐行目標(biāo)治療策略的前提下，風(fēng)濕科醫(yī)師合理地運(yùn)用RA治療藥物是未來(lái)進(jìn)一步改善國(guó)內(nèi)RA治療現(xiàn)狀的重要措施。托法替布的上市，打破了RA治療的瓶頸期，讓陷入治療僵局RA患者有藥可用。相信在未來(lái)，托法替布將會(huì)為更多的RA患者帶來(lái)福音！
參考文獻(xiàn)：
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