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納武利尤單抗≥2線治療OS達(dá)14.24個(gè)月，DCR達(dá)61%！

該研究是一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)、開(kāi)放性、單臂的II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估納武利尤單抗單藥≥2線治療晚期BTCs患者的安全性、耐受性和有效性。納入54位患者，其中肝內(nèi)膽管癌32例(59%)，肝外膽管癌5例(9%)，膽囊癌17例(31%)；27名患者(50%)已經(jīng)接受過(guò)一線治療，27名患者(50%)已經(jīng)接受過(guò)≥2線治療。

所有患者每2周靜脈注射一次納武利尤單抗240mg，連續(xù)16周后，改為每4周靜脈注射納武利尤單抗480mg。研究主要終點(diǎn)為研究者根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的總體反應(yīng)率 (ORR) ，次要研究終點(diǎn)為總生存期 (OS)、 疾病無(wú)進(jìn)展期(PFS)和不良事件發(fā)生率(AEs)。

 主要終點(diǎn)：

1、ORR：22%。

且不同的膽道腫瘤類型其療效也不同，肝外膽管細(xì)胞癌患者療效最高，ORR高達(dá)40%。其次是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，ORR為21%，最后是膽囊癌，ORR為15%。

次要終點(diǎn)：

1、DCR：59% (n = 27)，PR為22%（n=10）。

2、中位 PFS：3.68個(gè)月 (95% CI, 2.30-5.69個(gè)月)；接受過(guò)一線全身治療的患者和接受過(guò)≥2治療的患者的PFS分別為4.2個(gè)月和3.8個(gè)月 (P = .91)。

在亞組分型中，PD-L1 (截止值≥1%和截止值>10%) 的高表達(dá)與PFS延長(zhǎng)正相關(guān)。(HR：0.23；95% CI，0.10-0.51；P <0.001，截止值≥1%；HR：0.37；95% CI，0.17-0.84；P =0.02，截止值>10%)

3、中位 OS：14.24 個(gè)月 (95% CI, 5.98 個(gè)月–NR)。接受過(guò)一線全身治療的患者的OS未達(dá)到，接受過(guò)≥2治療的患者的OS 14.2 個(gè)月(P =0.69)。而在亞組分型中，PD-L1 (截止值≥1%和截止值>10%) 的表達(dá)與OS延長(zhǎng)無(wú)關(guān)。

4、不良反應(yīng)：3/4級(jí)治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為17%，包括低鈉血癥6%和堿性磷酸酶升高4%。沒(méi)有治療相關(guān)的5級(jí)不良事件。免疫介導(dǎo)的不良事件發(fā)生率為52%，最常見(jiàn)的是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高20%，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高17%，腹瀉11%，皮疹9%，輸注相關(guān)反應(yīng)7%和瘙癢7%。

帕博利珠單抗單藥≥2線治療，OS僅為6.9個(gè)月，DCR達(dá)35.3%！

膽道腫瘤≥2線治療，納武利尤單抗完勝帕博利珠單抗！

目前 ABC-06 研究表明FOLFOX方案可以作為BTC二線治療的一種選擇，可以一定程度提高生存率，但其中位OS僅僅為 6.2個(gè)月，而納武利尤單抗和帕博利珠單抗的OS數(shù)據(jù)都優(yōu)于單純化療，而納武利尤單抗治療優(yōu)勢(shì)更加明顯，中位OS更是化療的2倍多！

再來(lái)說(shuō)說(shuō)納武利尤單抗和帕博利珠單抗在膽道癌≥2線治療的療效。在ORR方面，納武利尤單抗是帕博利珠單抗的2倍多（22% vs 9.8%），中位OS也為2倍多(14.24 vs 6.9個(gè)月），DCR也近2倍（61% vs 35.3%）。此外，帕博利珠單抗研究對(duì)象均為PD-L1陽(yáng)性患者，中位PFS僅為2.1個(gè)月；而納武利尤單抗治療組中，PD-L1陽(yáng)性患者的中位PFS為10.4個(gè)月，是帕博利珠單抗的5倍！

說(shuō)到“OK”之爭(zhēng)，就不得不提到兩藥在肝癌二線治療領(lǐng)域掀起的“腥風(fēng)血雨”，這場(chǎng)廝殺最終以帕博利珠單抗惜敗而終止！基于KEYNOTE-224研究和Checkmate-040研究，帕博利珠單抗和納武利尤單抗分別被批準(zhǔn)用于肝癌患者的二線治療。這兩者雖同為PD-1單抗，但不同“命”。2019年年初帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑二線治療肝癌的KEYNOTE-240試驗(yàn)失敗，未能達(dá)到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)。也正是因?yàn)檫@項(xiàng)研究，K藥的二線地位只存在于NCCN指南和CSCO指南，被ESMO和泛亞ESMO指南除名。而與之相反的是，NCCN指南基于Checkmate-459研究將納武利尤單抗收進(jìn)囊中，使其成為首個(gè)肝癌一線治療的免疫單藥！雖然是作為2B類推薦，且只有不適合使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）或其它抗血管生成藥物的患者，其一線才可使用O藥，但這也是納武利尤單抗在肝癌領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破！除此之外，基于CheckMate-040的臨床1/2期研究結(jié)果，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療獲批肝癌二線適應(yīng)癥，并且首次登上NCCN指南！結(jié)合本文中兩種藥物在膽道腫瘤≥2線治療中的數(shù)據(jù)，我們可以說(shuō)，納武利尤單抗在肝膽領(lǐng)域均完勝帕博利珠單抗！

其實(shí)，此前帕博利珠單抗已經(jīng)獲批二線治療MSI-H/dMRR型實(shí)體瘤患者，但是對(duì)于膽管癌患者來(lái)說(shuō)，MSI-H/dMMR型患者比例極低。本研究將PD-L1表達(dá)強(qiáng)度作為帕博利珠單抗療效的有效替代標(biāo)志物，但是結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)高低與腫瘤反應(yīng)沒(méi)有顯著相關(guān)性。因此，需要進(jìn)一步研究確定合適的生物標(biāo)志物來(lái)選擇可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感的晚期BTC患者亞群。