晚期肝癌一線、二線治療迎來多種靶向+免疫、雙免疫及國產(chǎn)新藥的方案。今天，在中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOA）暨Best of ASCO大會(huì)上，來自南京金陵醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)腫瘤科的龔新雷教授解讀了2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南的更新要點(diǎn)。此次指南更新，晚期肝細(xì)胞癌（HCC）一線治療新添多種國際最新方案，不再只有索拉非尼、侖伐替尼及化療，國內(nèi)HCC診療可說是迎來一波大變革。重要更新內(nèi)容有哪些？快隨小編一起學(xué)習(xí)。
一線治療：新增多納非尼、“A+T”、侖伐替尼+PD-1單抗、阿帕替尼+PD-1單抗
這次指南最大亮點(diǎn)，就是在晚期HCC一線治療中添加了許多“明星”藥物和聯(lián)合方案，索拉非尼、侖伐替尼獨(dú)霸一線的時(shí)代已過。對(duì)于肝功能 Child-Pugh A級(jí)或較好的B級(jí)（≤ 7 分）：★ Ⅰ級(jí)專家推薦增加：
①多納非尼（1A類證據(jù)）；
②阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（1A 類證據(jù)）。①侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗（2B類證據(jù)）；②奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗（2B類證據(jù)）；③阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗（2B類證據(jù)）。
這五種新方案的推薦主要基于以下研究中的出色表現(xiàn)。多納非尼（donafenib）是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，是將索拉非尼分子上的一個(gè)甲基取代為三氘代甲基而形成的全新的專利藥物。在一項(xiàng)II/III期隨機(jī)對(duì)照的ZGDH3研究中，納入了中國37個(gè)中心未經(jīng)治療的晚期HCC患者，隨機(jī)分為多納非尼組或索拉非尼組。結(jié)果顯示，多納非尼組的中位總生存期（OS）顯著優(yōu)于索拉非尼組，為12.1 vs 10.3個(gè)月（P=0.0363，HR 0.831）。兩組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）無差異，客觀緩解率（ORR）為4.6% vs 2.7%（P=0.2448），疾病控制率（DCR）為30.8% vs 28.7%（P=0.5532）。安全性方面，多納非尼組的3級(jí)及以上不良事件（AE）發(fā)生率明顯低于索拉非尼組，為57.4% vs 67.5%（P=0.0082）。“A+T”首次破冰十年來肝癌一線格局，成功延長OS及PFS阿替利珠單抗是PD-L1單抗，貝伐珠單抗則是抗血管生成藥物。兩者聯(lián)合使用的“A+T”方案在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲大會(huì)（ESMO ASIA）上公布了IMbrave 150研究結(jié)果，成為10年前繼索拉非尼在HCC一線取得成功后的首次突破。該III期研究納入了未經(jīng)治的晚期HCC患者，隨機(jī)分為阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組或索拉非尼組。主要研究終點(diǎn)包括OS及PFS。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗組的中位OS較索拉非尼組顯著延長，為未達(dá)到vs 13.2個(gè)月（P=0.0006），降低了42%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.58）。圖2 IMbrave 150研究的OS結(jié)果另一主要研究終點(diǎn)PFS方面，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療組為6.8個(gè)月，而索拉非尼組為4.3個(gè)月（P<0.0001，HR=0.59）。圖3 IMbrave 150研究的PFS結(jié)果聯(lián)合治療組的ORR為27%，索拉非尼組為12%（根據(jù)RECIST 1.1）。這種聯(lián)合方案主要包括侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗，都在指南上作為III級(jí)推薦。在KEYNOTE-524 1b期研究中，口服侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上報(bào)告，在可評(píng)估的 67 例患者中，按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，ORR達(dá)到了 46.3%，中位PFS為9.7個(gè)月，中位OS高達(dá)20.4個(gè)月。目前，侖伐替尼+帕博利珠單抗對(duì)比侖伐替尼+安慰劑作為晚期HCC患者一線治療的安全性和療效的Ⅲ期臨床研究（LEAP-002，NCT03713593）已經(jīng)完成了患者入組，正在觀察隨訪。2020年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）上，侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗的1b期研究公布了數(shù)據(jù)。該研究納入30例晚期HCC患者，隨機(jī)分為第一部分（n=6，多線耐藥患者）和第二部分（n=24，未經(jīng)治患者）。結(jié)果顯示，根據(jù)mRECIST評(píng)估，總?cè)巳旱腛RR為76.7%，DCR為96.7%，其中10%患者達(dá)到完全緩解（CR）。而在第二部分，對(duì)于既往未接受過任何治療的患者，聯(lián)合療法一線的ORR更是高達(dá)79.2%。表2 侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗的1b期研究結(jié)果卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療，初步數(shù)據(jù)令人滿意一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4或GEMOX方案化療一線治療晚期HCC或膽道腫瘤（BTC）患者全國多中心Ⅱ期研究中，在HCC隊(duì)列共有34例可評(píng)估的患者。結(jié)果顯示，經(jīng)確認(rèn)的ORR為26.5%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，目前僅有3例（33.3%）患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。圖5 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的II期研究結(jié)果
阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療HCC，ORR達(dá)50%一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，納入了至少經(jīng)過一線治療失敗的HCC患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療。結(jié)果顯示，在16例可評(píng)估療效患者中，ORR達(dá)到50%，DCR為93.8%。中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS未達(dá)到。圖6 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的I期研究結(jié)果
從CSCO肝癌最新指南來看，對(duì)于肝功能較好的患者，一線可選方案非常豐富，索拉非尼、侖伐替尼、化療（以奧沙利鉑為主）、多納非尼、“A+T”均為I級(jí)專家推薦（1A類證據(jù)），可作為首選方案。在II級(jí)和III級(jí)專家推薦中，也有化療、PD-1單抗聯(lián)合抗血管生成藥物或化療可作為選擇。目前，多項(xiàng)III期研究也正在開展之中，相信今后的治療證據(jù)級(jí)別會(huì)有所提升。
二線治療：
國產(chǎn)藥強(qiáng)勢(shì)發(fā)聲，雙免疫首次進(jìn)階
二線治療中，除了納武利尤單抗和帕博利珠單抗之外，還新增了國產(chǎn)PD-1單抗卡瑞利珠單抗，以及國產(chǎn)靶向藥阿帕替尼。另外，納武利尤單抗+伊匹木單抗的雙免疫方案更是首次被寫上指南。以下為更新要點(diǎn)。對(duì)肝功能 Child-Pugh A 級(jí)或較好的 B 級(jí)（≤ 7分）患者：①刪除“PD-1 單抗（包括納武單抗、派姆單抗等）（2A 類證據(jù)）”，替換為“PD-1 單抗（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗等）（2A 類證據(jù)）”；①刪除“卡博替尼（1B 類證據(jù)）”，替換為“卡博替尼（1A 類證據(jù)）”；②增加“既往使用過索拉非尼者可考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4（2A 類證據(jù)）”和“既往使用過奧沙利鉑為主的方案者可考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（2B 類證據(jù)）”。增加納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（2A 類證據(jù)）。
國內(nèi)肝癌獲批的首個(gè)免疫藥物，卡瑞利珠單抗后線治療中位OS達(dá)13.8個(gè)月2020年2月26日，《柳葉刀-腫瘤學(xué)》雜志發(fā)表了卡瑞利珠單抗后線治療中國晚期HCC患者的II期臨床研究結(jié)果。在中國13家中心共入組了220例患者，隨機(jī)基于卡瑞利珠單抗3mg/kg，2周一次或3周一次治療。結(jié)果顯示，在入組患者基線狀態(tài)更差的情況下（合并HBV感染、BCLC C期和三線甚至四線治療的患者比例較高），ORR為14.7%，DCR為44.2%。6個(gè)月OS率為74.4%，中位OS為13.8個(gè)月?；诖?，今年卡瑞利珠單抗也在中國獲批了二線治療晚期HCC患者的適應(yīng)證，打開中國肝癌免疫治療時(shí)代。圖7 卡瑞利珠單抗后線治療肝癌的研究結(jié)果
在AHELP III期研究中，納入了既往經(jīng)索拉非尼或/和系統(tǒng)性化療治療后進(jìn)展或不耐受的晚期肝癌患者，使用阿帕替尼（750mg，每日一次）或安慰劑（750mg，每日一次）進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，阿帕替尼組的中位OS明顯優(yōu)于安慰劑組，為8.7 vs 6.8個(gè)月（P=0.0476），降低了21%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.785），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。阿帕替尼組的中位PFS較安慰劑組延長了超過一倍，為4.5 vs 1.9個(gè)月（P＜0.0001，HR 0.471）。阿帕替尼組的ORR為10.7%，高于安慰劑組的1.5%（P＜0.001），兩組的DCR為61.3% vs 28.8%。此外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼也有初步研究結(jié)果，療效令人滿意，前景可期。圖9 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的Ib/II期研究結(jié)果
雙免疫治療二線治療晚期HCC，最長中位OS達(dá)22.8個(gè)月納武利尤單抗為PD-1單抗，伊匹木單抗為CTLA-4抑制劑，兩者聯(lián)合使用近年在多癌種都取得了佳績(jī)，并獲得美國藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）獲批多項(xiàng)適應(yīng)證，包括肝癌的二線治療。2019年ASCO年會(huì)上報(bào)告了CheckMate-040研究隊(duì)列4的納武利尤單抗+伊匹木單抗二線治療晚期HCC的II期研究結(jié)果。該研究入組患者分為三組：A組（納武利尤單抗1mg/kg+伊匹木單抗3mg/kg，3周一次）、B組（納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg，3周一次）和C組（納武利尤單抗3mg/kg，2周一次+伊匹木單抗1mg/kg，6周一次）。結(jié)果顯示，由盲化獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR）評(píng)估的總?cè)巳篛RR為31%，A/B/C三組ORR相似。無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，所有治療組患者中均觀察到臨床獲益。A組、B組和C組的中位OS分別為22.8個(gè)月、12.5個(gè)月和12.7個(gè)月。表4 CheckMate-040研究隊(duì)列4的結(jié)果從最新的指南來看，肝功能較好患者在二線治療首選瑞戈非尼或阿帕替尼，以及三種PD-1單抗（納武利尤單抗、帕博利珠單抗或卡瑞利珠單抗）。另外，在II及推薦中，還有雷莫蘆單抗、卡博替尼、索拉非尼、化療、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或阿帕替尼等。III級(jí)推薦包括雙免疫方案及化療。
今年的指南推薦中也強(qiáng)調(diào)了肝癌多學(xué)科治療的重要性，將中西醫(yī)結(jié)合科及中醫(yī)科作為多學(xué)科會(huì)診（MDT）構(gòu)成的II級(jí)專家推薦。在MDT討論內(nèi)容方面，新增早期或小肝癌（＜5cm）不宜手術(shù)切除，以及你行肝移植HCC作為I級(jí)推薦，新增免疫治療后出現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理作為II級(jí)專家推薦。相比上一版指南，我們可以看到晚期肝癌更新了眾多新方案，且這些新方案的研究結(jié)果大部分都是優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案。隨著近幾年全球新藥的火熱研發(fā)，肝癌可說是迎來不少突破。除了免疫單藥治療之外，國產(chǎn)新藥及免疫+靶向聯(lián)合方案也取得了亮眼的成績(jī)。新藥新方案研發(fā)不斷，針對(duì)肝癌的輔助治療及晚期肝癌系統(tǒng)性治療，全球仍有多項(xiàng)研究正在開展，包括免疫單藥、免疫+靶向、免疫+局部治療、免疫+免疫等，值得期待。希望這些研究能早日得出陽性結(jié)果，并獲批于臨床，讓更多肝癌患者能從中獲益。表5 肝癌全球臨床研究舉例，參考自《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》[1]秦叔逵，樊 嘉，等，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南.2020[2]秦叔逵，樊 嘉，等，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南.2018.V1[3]吳孟超，湯釗猷，劉允怡，等，原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）.中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
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