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盤點(diǎn)急性腦梗死的治療藥物。

急性缺血性腦卒中，亦稱急性腦梗死，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類健康。

在我國(guó)，急性缺血性腦卒中一般指發(fā)病后2周內(nèi)，包括1周內(nèi)的輕型腦卒中以及1個(gè)月內(nèi)的重型腦卒中，急性缺血性腦卒中是最為常見(jiàn)的腦卒中類型，占我國(guó)腦卒中發(fā)病人群的69.6%。我國(guó)卒中患者約1100萬(wàn)，每年新增240萬(wàn)，每年有110萬(wàn)人死于腦卒中，其中住院就治的急性缺血性腦卒中患者1年致殘率為33.4%。

急性缺血性腦卒中的發(fā)生是由于腦動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的腦組織缺血、梗死，伴有神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的激活后損傷。其藥物治療主要包括改善腦血循環(huán)、他汀類和神經(jīng)保護(hù)藥物這3個(gè)方面。

靜脈溶栓是目前最主要的恢復(fù)血流的藥物治療措施。腦動(dòng)脈血栓主要由血小板、少量紅細(xì)胞及纖維蛋白交聯(lián)組成，溶栓藥物通過(guò)激活纖溶酶原形成纖溶酶，破壞纖維蛋白分子間的交聯(lián)，達(dá)到溶解血凝塊的作用。

溶栓藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）、尿激酶和替奈普酶。我國(guó)目前使用的主要溶栓藥是rt-PA和尿激酶，且有效溶栓時(shí)間窗有限，即有效挽救半暗帶組織時(shí)間窗為4.5h內(nèi)或6h內(nèi)。

▎重組組織型纖溶酶原激活劑

又稱阿替普酶，可由人體正常細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)t-PA，用DNA重組技術(shù)合成rt-PA。rt-PA是一種含526個(gè)氨基酸的糖蛋白，可通過(guò)其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。

由于rt-PA選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，因而不產(chǎn)生應(yīng)用鏈激酶時(shí)常見(jiàn)的出血并發(fā)癥。體外研究表明，rt-PA尚可抑制血小板活性。

與血管內(nèi)介入治療原則相同的一點(diǎn)是，溶栓治療一定要盡早進(jìn)行。對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)和3-4.5h的患者，應(yīng)按照適應(yīng)證、禁忌證和相對(duì)禁忌證（見(jiàn)表1和2）嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。

rt-PA的標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.9mg/kg，小劑量0.6mg/kg靜脈溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)劑量，可以減少病死率，但并不降低殘疾率。rt-PA給藥方式為靜脈滴注，其中10%在最初1min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1h，用藥期間及用藥24h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。

▎尿激酶

尿激酶是從健康人尿中提取的一種蛋白水解酶，也可由人腎細(xì)胞培養(yǎng)制取，無(wú)抗原性，由低分子量及高分子量?jī)煞N組成，高分子量比低分子量的溶栓能力快而強(qiáng)。尿激酶可直接使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，進(jìn)而溶解血栓，尤其對(duì)新鮮血栓效果較好。

發(fā)病在6h內(nèi)，可根據(jù)適應(yīng)證和禁忌證標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表3）嚴(yán)格選擇患者給予尿激酶靜脈溶栓。

尿激酶的推薦劑量為100萬(wàn)-150萬(wàn)IU溶于100-200ml生理鹽水，持續(xù)靜脈滴注30min，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。

▎阿司匹林

阿司匹林可抑制血小板的釋放反應(yīng)和聚集反應(yīng)，在體內(nèi)能延長(zhǎng)出血時(shí)間，減少血栓的形成。其抗血小板作用機(jī)制在于使血小板的環(huán)氧酶乙?；?，從而抑制環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物的形成，血栓素A2（TXA2）的生成減少，此外，還可使血小板膜蛋白乙?；⒁种蒲“?/span>膜酶，有助于抑制血小板功能。

長(zhǎng)期以來(lái)，抗血小板治療是非心源性缺血性腦卒中治療的基石。對(duì)于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無(wú)禁忌證的缺血性腦卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150-300mg/d治療，急性期后可改為預(yù)防劑量50-300mg/d。溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開(kāi)始使用。

在《2018年美國(guó)卒中協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》中，有關(guān)抗栓治療策略明確指出：在急性缺血性腦卒中發(fā)病后24-48h啟用阿司匹林治療，并去除了對(duì)起始劑量的限定；首次推薦輕型腦卒中患者在發(fā)病后24h內(nèi)啟用雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）21d，有助于降低90d內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率。

▎氯吡格雷

氯吡格雷的血小板聚集抑制機(jī)制主要是選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GP復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的。

對(duì)不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療。如患者對(duì)阿司匹林抵抗，則氯吡格雷并不能改善對(duì)藥物的抵抗，因?yàn)榘⑺酒チ值挚够颊叽蠖鄬?duì)氯吡格雷抵抗。

對(duì)大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無(wú)選擇地早期進(jìn)行抗凝治療。對(duì)少數(shù)放置心臟機(jī)械瓣膜等特殊急性缺血性腦卒中患者，需綜合評(píng)估病灶、個(gè)體機(jī)能、生理狀態(tài)等情況，如出血風(fēng)險(xiǎn)較小，腦栓塞致殘風(fēng)險(xiǎn)高，可在充分溝通后謹(jǐn)慎選擇使用。

觀察性研究顯示他汀藥物可改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，但還有待開(kāi)展高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。急性缺血性腦卒中發(fā)病前服用他汀類藥物的患者，可繼續(xù)使用他汀治療，能夠改善預(yù)后。發(fā)病后應(yīng)盡早對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者使用他汀藥物開(kāi)展二級(jí)預(yù)防。

理論上，神經(jīng)保護(hù)藥物可改善缺血性腦卒中患者預(yù)后，動(dòng)物研究也顯示神經(jīng)保護(hù)藥物可改善神經(jīng)功能缺損程度。但臨床上研究結(jié)論尚不一致，在臨床試驗(yàn)中轉(zhuǎn)化結(jié)果欠佳。

依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，能刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥介質(zhì)白三烯的生成，降低腦動(dòng)脈栓塞和羥基自由基的濃度。

臨床研究提示，N-乙酰門冬氨酸是特異性的存活神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志，腦梗死發(fā)病初期含量急劇減少，腦梗死急性期患者給予依達(dá)拉奉，可抑制梗死周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中N-乙酰門冬氨酸含量較對(duì)照組明顯升高。

國(guó)內(nèi)外多個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)提示依達(dá)拉奉能改善急性腦梗死的功能結(jié)局并安全，還可改善接受阿替普酶靜脈溶栓患者的早期神經(jīng)功能。

胞二磷膽堿又稱胞磷膽堿，作為人體的正常成分，具有改善腦組織代謝、促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的作用，通過(guò)能改變腦血管阻力，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)胞二磷膽堿在腦卒中急性期的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，單個(gè)試驗(yàn)未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。

此外，還有降纖、改善微循環(huán)等藥物在急性缺血性腦卒中的治療和改善預(yù)后方面，也發(fā)揮了一定的藥理作用。

表1  3h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)證、禁忌證及相對(duì)禁忌證

表2  3-4.5h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)證、禁忌證和相對(duì)禁忌證

表3  6 h內(nèi)尿激酶靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證

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