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// 前言：

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癌癥治療疫苗提高了免疫系統(tǒng)識(shí)別和摧毀抗原的能力。通常, 癌細(xì)胞在其表面上有某些分子被稱為癌癥特異抗原, 而健康細(xì)胞沒(méi)有。當(dāng)這些分子被賦予一個(gè)人時(shí), 分子就會(huì)充當(dāng)抗原。它們刺激免疫系統(tǒng), 以識(shí)別和摧毀在其表面上有這些分子的癌細(xì)胞。大多數(shù)癌癥疫苗也含有佐劑, 這些藥物可以幫助增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

治療性疫苗包括多肽、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）、全細(xì)胞疫苗、溶瘤病毒和DNA制劑，這些可增加或?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤抗原的特異性免疫應(yīng)答。目前，一些多肽，如甲胎蛋白(AFP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白3 (MRP3)和糖基蛋白3 (GPC3)，已經(jīng)被檢測(cè)并被證明具有良好的耐受性和安全性。

甲胎蛋白(AFP)是肝細(xì)胞癌(HCC)中過(guò)表達(dá)的一種胎兒癌抗原。之前的研究證明，從AFP獲得的HLA-A2限制性表位在體內(nèi)外均具有免疫原性。研究人員利用先前鑒定的人AFP肽表位，創(chuàng)建了一種AFP表達(dá)的復(fù)制缺陷腺病毒，作為基于T細(xì)胞的免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

因此，作為一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)(NCT00093548)的一部分，篩選有AFP+腫瘤且曾接受過(guò)HCC治療的HCC患者，其中2例接受了疫苗接種。該臨床試驗(yàn)表明，第一個(gè)病人有微弱的AFP特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并在9個(gè)月后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)AFP表達(dá)的HCC。而第二個(gè)患者第二例患者出現(xiàn)了強(qiáng)烈的AFP特異性CD8+和CD4+細(xì)胞反應(yīng)和AdV中和抗體反應(yīng)，18個(gè)月后復(fù)發(fā)，血清AFP沒(méi)有增加。此外，該疫苗具有良好的耐受性和安全性，沒(méi)有明顯的臨床不良事件。這兩名患者的觀察結(jié)果支持在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中開(kāi)發(fā)這種疫苗策略。

Glypican-3 (GPC3)是HCC組織中過(guò)表達(dá)的一種蛋白，但在健康成人肝臟中不存在。到目前為止，針對(duì)Glypican-3的各種免疫療法已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)。

在一項(xiàng)I期臨床研究(UMIN000001395)中，33例晚期HCC患者使用了GPC3衍生的肽疫苗，1例患者在開(kāi)始治療2個(gè)月后出現(xiàn)部分緩解，19例患者病情穩(wěn)定。整體ORR為91%，中位PFS為3.4個(gè)月，中位OS顯著改善，為9.0個(gè)月(95% CI: 8.0-10.0)。且CTL頻率與OS顯著相關(guān)，≥50為12.2個(gè)月，<50為8.5個(gè)月（P=0.033）。此外，與GPC3特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）較少的患者相比，接種疫苗后GPC3特異性CTL增加，且報(bào)道顯示疫苗耐受良好。

另一項(xiàng)II期研究結(jié)果顯示，GPC3陽(yáng)性患者接受輔助疫苗接種后，整體中位OS為20.1個(gè)月。41例接種疫苗的患者1年和2年的復(fù)發(fā)率為分別為24.4%和53.7%。與僅接受手術(shù)的80例患者相比，41例手術(shù)或射頻消融聯(lián)合疫苗接種的復(fù)發(fā)率更低(1年復(fù)發(fā)率24.4% vs 42.5%，p = 0.054；2年復(fù)發(fā)率53.7% vs 66.2%，p=0.198)。

多藥耐藥相關(guān)蛋白3 (MRP3)是一種載體型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是ATP結(jié)合盒式(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的成員，其高表達(dá)與多種癌細(xì)胞相關(guān)。HCC組織中MRP3表達(dá)水平升高，顯著高于非癌組織(p < 0.05)。無(wú)論肝功能、HCV感染狀態(tài)、AFP水平和HCC分期如何，MRP3特異性CTL均可被激活。此外，研究證明MRP3在對(duì)索拉非尼毒性耐受的肝癌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，因此，MRP3是HCC免疫治療中具有強(qiáng)免疫原性的腫瘤抗原的潛在候選抗原。

一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)(UMIN000005678)研究了MRP3來(lái)源肽(MRP3765)作為疫苗在12例HLA-A24陽(yáng)性HCC患者中的安全性和免疫原性。免疫耐受良好，整體ORR為72.7%，中位OS為14.0個(gè)月(95%CI:9.6~18.5)。

樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是APCs，負(fù)責(zé)刺激T細(xì)胞和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。樹(shù)突狀細(xì)胞在體外成熟和活化后被注射回病人體內(nèi)。使用裝載腫瘤細(xì)胞裂解物的樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗的研究在小鼠模型中顯示了抗腫瘤作用。與此同時(shí)，DC來(lái)源的外泌體形成了一類新的癌癥免疫治療疫苗，可觸發(fā)強(qiáng)的抗原特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，重塑腫瘤微環(huán)境。

一項(xiàng)I期研究對(duì)不能切除的原發(fā)性HCC患者進(jìn)行自體樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療，以評(píng)估免疫治療的安全性和可行性。在這項(xiàng)研究中，80%的患者為肝細(xì)胞癌，而其余的患者則為膽管癌。作者報(bào)告免疫接種在所有患者中耐受良好，且未檢測(cè)到明顯的毒性。此外，一名患者的腫瘤縮小并在CT上顯示壞死改變，而另外兩名患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平在接種疫苗后下降。

另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了腫瘤細(xì)胞裂解物致敏的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)作為佐劑對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞系的殺傷作用。結(jié)果顯示，使用這些改良的DCs是安全的，耐受性良好，并有抗腫瘤療效的證據(jù)，在某些患者中產(chǎn)生抗原特異性免疫反應(yīng)。35例患者中位生存期為5.5個(gè)月，6個(gè)月生存率為33%，1年生存率為11%。

Immunicum的同種異體樹(shù)突狀細(xì)胞療法ilixadencel獲得FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)稱號(hào)，用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(mRCC)。其在肝癌領(lǐng)域的研究也在進(jìn)行中。

一項(xiàng)I期試驗(yàn)(NCT01974661)證實(shí)腫瘤內(nèi)注射ilixadencel 無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合索拉非尼治療，都是安全的，并且與腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞增加有關(guān)。所有患者的中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為7.5個(gè)月。此外，與TACE聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，DC灌注可增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，但效果尚不足以預(yù)防HCC復(fù)發(fā)。

溶瘤病毒是一種工程病毒顆粒，可直接裂解腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致可溶性腫瘤抗原的釋放，從而誘導(dǎo)抗腫瘤新抗原特異性CTL反應(yīng)。

一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)(NCT00554372)研究了在30例HCC患者腫瘤中注入低劑量或高劑量溶瘤病毒JX-594 (Pexa-Vec)的可行性。研究結(jié)果顯示，高劑量組的中位OS明顯長(zhǎng)于低劑量組，分別為14.1個(gè)月和6.7個(gè)月(HR 0.39, p = 0.020)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱、身體僵直和嘔吐的流感樣綜合征，所有患者均在治療后的頭幾天內(nèi)出現(xiàn)。

在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的IIb期研究中，先前接受過(guò)索拉非尼治療的患者(NCT01387555)，接受JX-594治療的中位OS與接受最佳支持治療的患者的中位OS沒(méi)有顯著差異（4.2 vs 4.4個(gè)月，HR 1.19 95% CI: 0.78 1.80；p=0.428)。

一例患者在注射腫瘤中表現(xiàn)出Pexa-Vec治療的反應(yīng)，該患者在治療前(基線)、期間(干預(yù))和治療后23周的CT掃描顯示，在第23周腫瘤的范圍明顯縮小。目前，正在進(jìn)行一項(xiàng)III期研究(NCT02562755)，比較JX-594序貫索拉非尼與索拉非尼治療的療效。