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生物制劑的快速發(fā)展顯著提升了銀屑病的治療效果。

銀屑病是一種免疫介導的慢性、炎癥性、復發(fā)性、系統(tǒng)性疾病，在過去的幾十年里，針對各種新靶點的生物制劑也層出不窮，生物制劑的快速發(fā)展顯著提升了銀屑病的治療效果。同時生物制劑的推廣應(yīng)用，安全性問題也逐漸引來大量關(guān)注。安全性是一個廣泛問題，嚴重安全性事件包括感染、結(jié)核、乙肝及其他合并癥風險等。不同生物制劑由于其特異作用機制，各有其獨特的安全性特點。

生物制劑的感染風險

研究證明，腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑不會顯著增加患者嚴重感染風險。一項采用TNF-α抑制劑治療銀屑病患者的Meta分析顯示，在多項研究中，阿達木單抗治療組均未發(fā)生嚴重感染事件，各項研究中阿達木單抗組發(fā)生嚴重感染的患者數(shù)與安慰劑組相當。該研究結(jié)果表明，使用阿達木單抗治療，不會顯著增加銀屑病患者嚴重感染風險（圖1）[1]。

圖1 阿達木單抗治療銀屑病不顯著增加嚴重感染風險

最近關(guān)于比較新的白介素（IL）類生物制劑的報道中，發(fā)現(xiàn)IL-17抑制劑治療的患者念珠菌感染風險較高（圖2）[2]。研究報道，IL-17A在感染（特別是念珠菌感染）的機體保護機制中起重要作用，因此，當抑制IL-17A后，患者念珠菌感染風險升高[2]。

圖2 IL-17A抑制劑治療的念珠菌感染風險較高

生物制劑的結(jié)核感染（TB）風險

2019年中國銀屑病生物治療專家共識指出中國是第二結(jié)核病高負擔國家，有文獻報道TNF-α生物制劑會增加結(jié)核感染和激活風險，盡管非TNF-α生物制劑導致的結(jié)核分枝桿菌再激活風險較低或不存在，但仍然建議使用所有生物制劑前必須進行結(jié)核篩查和評估[3]。

A）對無潛伏性或活動性TB的患者，可立即開始生物制劑治療

2015年美國風濕病學會（ACR）指南規(guī)定，對無潛伏性或活動性TB患者，可立即開始生物制劑治療[4]。一項研究篩選了45例結(jié)核篩查呈陰性且未接受免疫抑制劑治療的患者，其中35例患者啟用TNF-α抑制劑治療后，均未發(fā)生結(jié)核感染事件[5]。

B）對潛伏性TB及陳舊性TB患者，嚴格的安全性篩查和預防性治療可顯著控制生物制劑的TB風險

2015年ACR指南和2013年中國專家組共識均規(guī)定，潛伏性結(jié)核（LTBI）和陳舊性結(jié)核患者在接受生物制劑治療前，需給予≥4周的預防性抗結(jié)核治療，之后可立即開始生物制劑治療[3-4]。

我國一項研究對127例接受生物制劑治療的風濕病患者進行了隨訪，其中包括85例TST≥10mm且IGRAs（+）的患者給予預防性抗結(jié)核治療后再接受TNF-α抑制劑治療，42例TST≥10mm且IGRAs（-）的患者與TST＜10mm的患者直接接受TNF-α抑制劑治療，隨訪6-18個月，均未觀察到結(jié)核感染事件發(fā)生[3]。

此外，阿達木單抗安全性報告顯示，經(jīng)程序性結(jié)核篩查后開始阿達木單抗治療的患者，其結(jié)核發(fā)生率降低了85%，且隨著隨訪時間增加，結(jié)核發(fā)生率一直維持在較低水平（圖3）[6-7]。

圖3 阿達木單抗臨床研究結(jié)核感染報告率

C）對活動性TB患者，完成標準抗結(jié)核治療后，可開始生物制劑治療

2015年ACR指南規(guī)定，活動性結(jié)核患者在完成結(jié)核治療后，可開始生物制劑治療[4]。一項納入683例經(jīng)TNF-α抑制劑治療的自身免疫病患者的研究，在68周的觀察期中，13例患者發(fā)生活動性結(jié)核感染后中斷TNF-α抑制劑治療。其中，6例患者在接受充分抗結(jié)核治療后又重啟TNF-α抑制劑治療，隨訪30.6個月，無患者再發(fā)生活動性結(jié)核感染（圖4）[8]。

圖4 活動性TB接受充分抗結(jié)核治療后可繼續(xù)TNF拮抗劑治療

生物制劑的乙肝風險

2019年中國慢性乙肝防治指南規(guī)定，對所有應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者，在開始治療前均應(yīng)進行乙肝常規(guī)篩查：

a）對HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均呈陰性的患者，可接受生物制劑治療，每3-6個月監(jiān)測；

b）對HBsAg陰性、抗-HBc陽性，而HBV DNA陰性的患者，可接受生物制劑治療，但需每1-3個月監(jiān)測ALT、HBV DNA和HBsAg，一旦HBV DNA或HBsAg轉(zhuǎn)陽，應(yīng)立即啟動抗病毒治療；

c）對HBsAg陰性、抗-HBc陽性，且HBV DNA陽性的患者，應(yīng)先進行預防性抗病毒治療后，再開始生物制劑治療，每3-6個月監(jiān)測；

d）對HBsAg陽性的患者，應(yīng)盡早（在化療和免疫抑制劑治療前1周或同時）開始NAs抗病毒治療，隨后開始生物制劑治療，每3-6個月監(jiān)測。此外，在化療和免疫抑制劑治療后，對于有乙肝風險的患者，還應(yīng)繼續(xù)ETV、TDF或TAF治療6-12個月（圖5）[9]。

圖5 2019年版慢性乙型肝炎防治指南推薦乙肝篩查

一項Meta分析顯示，納入17例觀察性隊列研究中共712例采用規(guī)范管理后HBV感染已恢復的患者，經(jīng)阿達木單抗治療后HBV再激活的風險最低，風濕性疾病患者結(jié)局良好，阿達木單抗治療下的乙肝風險安全可控（圖6）[10]。

圖6 阿達木單抗治療的HBV再激活風險低

生物制劑的炎癥性腸?。↖BD）合并癥風險

多項研究報道，TNF-α抑制劑阿達木單抗可顯著改善自身免疫病患者的腸道受累[11-12]，且阿達木單抗已獲批IBD適應(yīng)癥。

而在IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗的相關(guān)報道中，可見患者的IBD新發(fā)或IBD病情惡化的事件發(fā)生（圖8）[13]，且來自司庫奇尤單抗上市后非臨床研究真實世界數(shù)據(jù)顯示，從2014年12月至2017年7月，司庫奇尤單抗治療的患者中，IBD不良事件數(shù)逐年上升，在累計超過96000患者年的暴露期中，司庫奇尤單抗治療的IBD報告率達0.2/100患者年（圖9）[13]。同樣，在同為IL-17A抑制劑的依奇珠單抗臨床研究中也報告了IBD不良事件風險。

來自依奇珠單抗的7項銀屑病臨床研究匯總分析結(jié)果顯示，在共計6479患者年的暴露期中，依奇珠單抗治療的中重度銀屑病患者中IBD的發(fā)生率為0.2/100患者年，與司庫奇尤單抗的數(shù)據(jù)相當[14]；而來自依奇珠單抗的13項銀屑病臨床研究的5年長期數(shù)據(jù)匯總分析顯示，在累計超過17000患者年的暴露期中，經(jīng)依奇珠單抗治療的中重度銀屑病患者的IBD發(fā)生率甚至可達0.29/100患者年[15]。

機制研究證實，IL-17A抑制劑破壞了IL-17通過ACT1通路對腸道的保護屏障，促進了包含TNF-α在內(nèi)的其他炎癥因子高表達，從而促進患者新發(fā)IBD或加劇IBD病情惡化[16]。

圖8 IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗治療導致IBD不良事件發(fā)生

圖9 IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗上市后持續(xù)報告IBD不良事件

圖10 IL-17A抑制劑依奇珠單抗治療銀屑病的IBD不良事件風險較高

圖11 IL-17A抑制劑依奇珠單抗長期治療銀屑病的IBD不良事件風險較高

總結(jié)：一圖讀懂不同生物制劑安全性的差異

圖12 一圖讀懂不同生物制劑安全性的差異

生物制劑的選擇是一個獲益和風險綜合評估的結(jié)果，療效、安全、經(jīng)濟缺一不可。TNF-α抑制劑已上市多年，有大量真實世界使用經(jīng)驗及證據(jù)，這意味著在一些特殊情況之下，用藥會更加熟悉和放心。盡管TNF-α抑制劑可能有結(jié)核和乙肝風險，但通過嚴格的安全性篩查和預防性治療以及規(guī)范性管理，可完全控制這類風險。

阿達木單抗長達12年的安全性數(shù)據(jù)保障，在全球超過96個國家應(yīng)用，造福了超百萬患者的事實也很好地證實了這一點。此外，兒童適應(yīng)癥的獲批也是對生物制劑安全性的一大肯定。

從2012年到2020年，阿達木單抗陸續(xù)在全球獲批了7項、在中國獲批了2項兒科適應(yīng)癥，有近10年的兒科成功治療經(jīng)驗。最后，阿達木單抗目前已進入我國醫(yī)保，患者自付費用顯著低于其它生物制劑，極大地減輕了患者的治療負擔，使患者長期使用生物制劑治療成為現(xiàn)實。

專家簡介

張春雷教授

北京大學第三醫(yī)院皮膚科特聘教授、科主任和博士生導師

北京醫(yī)科大學 (現(xiàn)北京大學醫(yī)學部) 皮膚病與性病學博士，瑞士蘇黎世大學醫(yī)院皮膚科博士后

主要工作任職: 美國得州大學MD 安德森癌癥中心皮膚科助理教授，北京大學醫(yī)學部皮膚病與性病學系主任

中華醫(yī)學會激光醫(yī)學分會副主任委員兼皮膚美容整形學組組長

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會銀屑病學組副組長

中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會皮膚腫瘤專委會副主任委員

北京醫(yī)學會激光醫(yī)學分會候任主任委員

北京醫(yī)學會皮膚性病學分會副主任委員

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本材料僅供中國大陸境內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員作為學術(shù)參考，而非針對一般公眾，亦非廣告用途。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員在做出任何與治療有關(guān)的決定時，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，參照藥監(jiān)局核準的藥品說明書。如果您不是衛(wèi)生醫(yī)療專業(yè)人士，請勿閱讀和/或傳播本材料。

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