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抗甲狀腺藥物（ATD）主要包括咪唑類和硫脲類兩大類，前者包括甲巰咪唑（methimazole，MMI）和卡比馬唑，后者包括丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲硫氧嘧啶（methylthiouracil，MTU）。目前臨床治療甲亢主要使用MMI和PTU，但界小藥在審核門診處方或住院醫(yī)囑時，發(fā)現(xiàn)MMI較PTU更常用。同為ATD，二者有什么區(qū)別，臨床用藥重點應(yīng)關(guān)注什么？ATD藥理作用是通過阻止甲狀腺內(nèi)過氧化酶，抑制碘離子轉(zhuǎn)化為活性碘而阻礙甲狀腺素的合成，但對已合成的激素?zé)o效，故服藥后需數(shù)日才起作用。MMI和PTU均能抑制甲狀腺激素合成，但PTU還能抑制外周組織的細(xì)胞內(nèi)甲狀腺素血清總甲狀腺素（T4）轉(zhuǎn)化為血清總?cè)饧紫僭彼幔═3），改善免疫功能，而MMI沒有這種效應(yīng)。MMI的血清半衰期為4-6小時，而PTU為75分鐘。此外，甲狀腺中的MMI濃度可達血清中濃度的100倍，且保持較高藥物濃度的時間長達20小時，而PTU必須6~8小時服藥1次，才能維持充分療效。目前臨床一般使用MMI，因為其作用持續(xù)時間更長、可一日給藥1次、起效更快（圖1）。圖1 MMI與PTU藥代動力學(xué)對比圖
2016年版ATA《甲亢和其他病因?qū)е碌募谞钕俣景Y診治指南》及中國指南目前均推薦， 除了下列情況外，對于任何選擇ATD治療的患者均推薦選用MMI治療。2W+免費指南，掃碼即可擁有
對于早期妊娠，PTU相對通過胎盤的能力相對小些，而不用MMI，因為其與胎兒發(fā)育不全有關(guān)。在早期妊娠使用PTU的患者可在隨后的妊娠期里繼續(xù)使用，也可在進入中期時換回MMI。因PTU抑制甲狀腺激素合成的同時，還能抑制外周組織的細(xì)胞內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3，故甲亢危象時選擇PTU大劑量治療。2016年版ATA《甲亢和其他病因?qū)е碌募谞钕俣景Y診治指南》推薦一個較為詳細(xì)具體的起始MMI劑量指導(dǎo)：
如果FT4是正常上限1-1.5倍，起始給予5-10mg；
如果FT4是正常上限1.5-2倍，給予10-20mg；
如果FT4是正常上限2-3倍，給予30-40mg。
但這些粗略的指導(dǎo)方針應(yīng)該視患者具體情況而定，包括患者的癥狀、腺體大小、T3水平和基礎(chǔ)外周血常規(guī)以及肝功檢測結(jié)果。MMI的半衰期較長，一般一天給藥一次，但在臨床上，也常見多次給藥。對于MMI用藥劑量大于20mg/d的患者，最開始將日劑量分為多次給予，可使甲狀腺功能更快恢復(fù)正常并盡量減少胃腸道副作用。若能夠耐受或藥物劑量減少時，可改為一日一次。MMI和PTU之間轉(zhuǎn)換時，可采用最接近的等效劑量。MMI的效用是PTU20-30倍，300mg的PTU大概等于10-15mg的MMI。1.粒細(xì)胞缺乏：發(fā)生率約為0.1%-0.5%，多發(fā)生在用藥初2-3月內(nèi)，也可出現(xiàn)在任何時期。MMI引起的粒細(xì)胞缺乏風(fēng)險似乎與劑量有關(guān)，但PTU引起粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率與劑量無關(guān)。除定期檢查外周血白細(xì)胞數(shù)目外，監(jiān)測患者的發(fā)熱、咽痛臨床癥狀尤為重要。當(dāng)白細(xì)胞<3×109/L或中性粒細(xì)胞<1.5×109/L時應(yīng)當(dāng)停藥，也不應(yīng)當(dāng)換用另外一種ATD，因為它們之間存在交叉反應(yīng)。由于可以引起白細(xì)胞減少，所以要區(qū)分是甲亢所致，還是ATD所致。應(yīng)當(dāng)在用藥前常規(guī)檢查白細(xì)胞數(shù)目作為對照，并定期觀察白細(xì)胞數(shù)目的變化。 2.皮疹：發(fā)生率約為5%。輕度皮疹可以給予抗組胺藥，或者換用另外一種ATD，嚴(yán)重需停藥，不能換用其他ATD。 3. 肝損傷：PTU引起的藥物性肝炎發(fā)生率為2.7%，MMI為0.4%。PTU可導(dǎo)致爆發(fā)性肝壞死，其相關(guān)肝毒性通常發(fā)生于開始藥物治療后90日內(nèi)，與劑量無關(guān)。而MMI引起肝臟疾病通常有膽汁淤積性功能障礙，而不是由肝細(xì)胞炎癥引起。此外，注意甲亢本身可以引起輕度的肝功異常，需要與ATD的肝臟毒性副作用鑒別。4.血管炎：PTU可以誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽性的小血管炎，隨著用藥時間的延長，發(fā)生率增加。出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛應(yīng)當(dāng)停藥，否則會發(fā)展為“ATD關(guān)節(jié)炎綜合征”。最后以一表總結(jié)MMI和PTU的區(qū)別，為臨床用藥提供參考。參考文獻：
[1]人衛(wèi)版《內(nèi)科學(xué)》.
[2]人衛(wèi)第3版《實用外科學(xué)》.
[3]2016年版ATA《甲亢和其他病因?qū)е碌募谞钕俣景Y診治指南》.
[4]Up ToDate: Thionamides in the treatment of Graves’disease 2020.
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界臨床藥學(xué)頻道
本文作者：蘇建偉主管藥師，中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院臨床藥學(xué)科
本文審核：王衍洪主任藥師，中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院臨床藥學(xué)科
王樹平，主任藥師
責(zé)任編輯：Vanjay 孫穎
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