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癌癥耐藥進(jìn)化的機(jī)制找到了! 狡詐的癌細(xì)胞學(xué)會(huì)了“融合術(shù)”, 耐藥性也能代代相傳！

板橋胡同37號(hào) >《靶藥》

2021.02.20

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俗話說流氓會(huì)武術(shù)，誰也擋不住。

癌細(xì)胞這個(gè)流氓，利用克隆繁殖速度快的特點(diǎn)，在我們身體里搶占地盤，爭奪營養(yǎng)。但幸好，克隆繁殖雖然速度快，卻缺乏多樣性，這使得我們可以通過一些藥物殺死大部分癌細(xì)胞。

如果基因重組這樣能大大增加多樣性的一招被癌細(xì)胞學(xué)去了會(huì)怎樣呢？

最近，莫菲特癌癥中心的Andriy Marusyk團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞除了自己復(fù)制，還會(huì)跟周圍的癌細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞“雜交”，產(chǎn)生同時(shí)攜帶兩者基因，具有雜種優(yōu)勢(shì)的后代，侵襲性更強(qiáng)，也更容易對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性^[1]。

細(xì)胞融合

癌癥是體細(xì)胞克隆進(jìn)化的產(chǎn)物。人體中的某一個(gè)細(xì)胞基因發(fā)生突變，導(dǎo)致它的分裂失控，就成了癌癥。理論上講，一個(gè)癌癥患者身上的腫瘤，不管是原發(fā)瘤還是轉(zhuǎn)移瘤，亦或治療后又復(fù)發(fā)的腫瘤，都是最初發(fā)生突變的那一個(gè)細(xì)胞的后代。

不過現(xiàn)實(shí)和理論總是有一定差距的。癌細(xì)胞除了不管在體內(nèi)還是體外，都會(huì)跟其他細(xì)胞自發(fā)的發(fā)生融合。在1962年，就有人利用癌細(xì)胞的這一特性生產(chǎn)雜交瘤細(xì)胞^[2]。

癌細(xì)胞的融合對(duì)癌癥治療可不是件好事，因?yàn)檫@個(gè)過程會(huì)大大增加癌細(xì)胞的多樣性，或者叫做異質(zhì)性。腫瘤的異質(zhì)性高了，面對(duì)化療或者靶向治療時(shí)就更容易出現(xiàn)對(duì)治療有抗性的漏網(wǎng)之魚。這些沒被治療殺死的癌細(xì)胞，在藥物的選擇壓力下耐藥性不斷增強(qiáng)，最終造成腫瘤的耐藥和復(fù)發(fā)。

為了研究癌細(xì)胞的融合現(xiàn)象，研究人員給一些乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)入了綠色的熒光標(biāo)記和殺稻瘟菌素的抗性基因，同時(shí)給另一些乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)入了紅色的熒光標(biāo)記和嘌呤霉素的抗性基因，然后將這兩種不同處理的乳腺癌細(xì)胞混合在一起共同培養(yǎng)。

3天后，培養(yǎng)物中果然出現(xiàn)了同時(shí)具有綠色熒光和紅色熒光的雙陽性細(xì)胞。其中有一些可能是細(xì)胞吞噬產(chǎn)生的，但有20%左右可以確定是細(xì)胞融合產(chǎn)生的。使用乳腺癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，以及在小鼠體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，也都得到了類似結(jié)果。

癌細(xì)胞融合

之后，研究人員又向培養(yǎng)基中加入了殺稻瘟菌素和嘌呤霉素，這兩種藥物都具有殺死或抑制癌細(xì)胞的能力。2周后，培養(yǎng)基中所有還在增殖的癌細(xì)胞都是雙陽性的細(xì)胞了。

融合細(xì)胞從它的兩個(gè)親本分別繼承了對(duì)兩種藥物的抗性，并將其遺傳了下去！

在使用生長速率不同或者侵襲性不同的癌細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，融合癌細(xì)胞的生長速率和侵襲性，至少與兩個(gè)親本間生長速率較快或侵襲性較強(qiáng)的一方相當(dāng)，甚至可以比兩個(gè)親本都強(qiáng)。小鼠試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，融合腫瘤細(xì)胞的肺定植能力高于兩個(gè)親本癌細(xì)胞。

融合細(xì)胞的侵襲能力不弱于兩個(gè)親本

此外，融合癌細(xì)胞最初的基因組相當(dāng)于兩個(gè)親本之和，但在培養(yǎng)過程中染色體倍數(shù)顯著降低，并會(huì)發(fā)生基因重組，產(chǎn)生很多基因型不同的子代細(xì)胞，大大增加了腫瘤的異質(zhì)性。計(jì)算機(jī)模擬也顯示，在突變和細(xì)胞融合的共同作用下，癌細(xì)胞的多樣性是僅有突變時(shí)的數(shù)倍。

而且，研究人員表示，相比于培養(yǎng)皿中2維生長的癌細(xì)胞，人體腫瘤里的癌細(xì)胞處于3維的環(huán)境之中，接觸到的其它細(xì)胞更多，更容易發(fā)生融合。未來，他們也將對(duì)癌癥治療里癌細(xì)胞融合帶來的影響進(jìn)行更深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]. 1 Miroshnychenko D, Baratchart E, Ferrall-Fairbanks M C, etal. Spontaneous cell fusions as a mechanism of parasexual recombination intumour cell populations[J]. Nature Ecology & Evolution, 2021: 1-13.

[2]. Barski G,Cornefert F R. Characteristics of “hybrid”-type clonal cell lines obtained frommixed cultures in vitro[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1962,28(4): 801-821.

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