▎藥明康德/報道
昨日，知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》出版了名為《Cancer: The Road Ahead》的癌癥特刊，從多個角度介紹了幾代杰出生物學(xué)家與臨床醫(yī)生在對抗癌癥中的努力。本期特刊中，陳竺陳賽娟這對師出同門的院士伉儷應(yīng)邀撰寫長文，回顧了將三氧化二砷（俗稱砒霜）變?yōu)榱妓幍那酃适隆?/strong>
本文來自《細(xì)胞》的癌癥特刊（圖片來源：《細(xì)胞》）
故事的起源是2016年美國血液學(xué)會（American Society of Hematology，ASH）的一封郵件。郵件中，ASH主席Charles Abrams博士祝賀陳竺院士榮獲2016美國歐尼斯特·博特勒大獎，以表彰他與合作者Hugues de Thé教授在治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）上做出的杰出貢獻(xiàn)。這封郵件讓陳竺陳賽娟夫婦想到了20多年前的一場ASH年會。在會議上，陳竺院士做了一場震動全球的報告，介紹了如何將三氧化二砷轉(zhuǎn)化為了治療APL的良藥。
大部分人很難將這兩者聯(lián)系起來。眾所周知，三氧化二砷是一種毒藥。從生物學(xué)機(jī)理上講，它與許多酶的巰基有著很高的親和力，這會抑制這些酶的功能，產(chǎn)生一系列有害的結(jié)果。它怎么就成良藥了呢？
中國很早以前就有“以毒攻毒”的哲學(xué)思想：《黃帝內(nèi)經(jīng)》中曾記載了用砷劑治療周期性發(fā)熱的病例，葛洪在《抱樸子》里記錄了用雄黃（四硫化四砷）作為消毒劑的歷史，孫思邈用含有砷劑的復(fù)方治療過瘧疾，李時珍也在《本草綱目》里提到用砷劑治療多種疾病的方法。盡管這些方法沒有經(jīng)過科學(xué)的檢驗(yàn)，但卻好似青蒿素的研制一般，給研究人員提供了新的靈感與思路。在七十年代，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的韓太云藥師聽說了一種民間藥方——這種用三氧化二砷、氯化亞汞和蟾蜍毒液制成的藥劑對某些特定的癌癥患者產(chǎn)生了些許療效。他的同事張亭棟教授進(jìn)一步探索了這個藥方的效果，并發(fā)現(xiàn)它能潛在治療髓細(xì)胞白血病患者。但由于三氧化二砷在其中的作用機(jī)制不明，這款藥方并沒有得到大規(guī)模推廣。
時間翻到了八十年代。在上海血液學(xué)研究所，王振義教授在APL的治療領(lǐng)域做出了重要突破。APL是急性骨髓性白血病的一種，占全體病例數(shù)的約10%。盡管比例不高，但它的病癥極為兇險，一度是致死率最高的白血病。這是由于大量白細(xì)胞在發(fā)育的過程中停留在“早幼粒細(xì)胞”階段，拒絕長大。它們會在體內(nèi)肆意釋放有毒顆粒，造成嚴(yán)重出血，乃至患者死亡。在王振義教授的課題組，還在攻讀碩士學(xué)位的陳竺與陳賽娟與其他科學(xué)家一道，做出了重要的貢獻(xiàn)——他們發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸（ATRA）能讓早幼粒細(xì)胞重新開始發(fā)育，成為成熟粒細(xì)胞。他們也闡明了APL的發(fā)病機(jī)理和ATRA的分子生物學(xué)作用機(jī)制。在ATRA的治療下，患者的完全緩解率高達(dá)90%。這是人類首次應(yīng)用細(xì)胞分化的概念治療白血病。
陳竺陳賽娟夫婦在上海血液學(xué)研究所（圖片來源：《細(xì)胞》）
然而問題并沒有徹底解決。盡管患者的癥狀得到了極好的緩解，大約有一半接受了ATRA與化療的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。更為不幸的是，這些患者對ATRA治療出現(xiàn)了耐受。因此，我們需要一種全新的方法，對他們進(jìn)行治療。
1994年，哈爾濱與上海的兩段故事產(chǎn)生了交集。在一次會議上，陳賽娟博士聽說了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)用三氧化二砷治療白血病的故事，并為之深深吸引。她順理成章地想到，三氧化二砷也許能為那些對ATRA產(chǎn)生耐受的患者帶來新的治療方案。盡管聽上去不可思議，但陳竺博士多年“赤腳醫(yī)生”的直覺告訴他這或許是個可行的策略。考慮到三氧化二砷的潛在毒性，想檢驗(yàn)這一療法的唯一途徑，就是用嚴(yán)格的科學(xué)方法，闡明它的機(jī)制，并證明它的療效。于是，陳竺陳賽娟伉儷與張亭棟教授展開了合作，系統(tǒng)研究起三氧化二砷在APL治療過程中的細(xì)胞與分子生物學(xué)機(jī)理。
個中辛苦一言難盡，但他們卻發(fā)現(xiàn)了一個極為有趣的現(xiàn)象——三氧化二砷能夠靶向融合蛋白PML-RARα，從而促使APL細(xì)胞分化成熟，并讓它們發(fā)生凋亡。PML-RARα是APL特有的致癌基因。用現(xiàn)在的術(shù)語說，三氧化二砷很有可能是一種精準(zhǔn)的靶向療法。隨后，三氧化二砷的整個作用機(jī)制被進(jìn)一步闡明——陳竺陳賽娟伉儷發(fā)現(xiàn)了結(jié)合位點(diǎn)、PML-RARα在與三氧化二砷結(jié)合后發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化、下游蛋白如何發(fā)生降解、以及后續(xù)的白血病細(xì)胞分化與凋亡。這一系列研究為三氧化二砷的臨床試驗(yàn)鋪平了道路。
陳竺陳賽娟夫婦在巴黎接受博士訓(xùn)練（圖片來源：《細(xì)胞》）
1995年，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)正式啟動。研究人員招募了10名在ATRA與化療治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的APL患者，并用三氧化二砷進(jìn)行第二輪治療。在這10名患者中，9名出現(xiàn)了完全緩解。更為重要的是，研究人員表明，三氧化二砷在藥代動力學(xué)上顯得安全。隨后，研究人員又將治療對象轉(zhuǎn)為了新經(jīng)診斷的初治患者。在接下來的三年里，陳竺陳賽娟伉儷發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷能為初治患者帶來超過70%的完全緩解率，對復(fù)發(fā)患者的緩解率更是超過了85%。利用PML-RARα作為生物標(biāo)志物，患者的緩解也在分子層面得到了確認(rèn)。
1999年8月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)三氧化二砷用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療。
然而緩解是一回事，根除是另一回事。在多年的臨床回訪后，陳竺陳賽娟夫婦又發(fā)現(xiàn)，盡管在一些病例中，作為單一療法的三氧化二砷能讓患者生存期相對更久，但仍然有很大比例的患者會最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)。就像ATRA一樣，三氧化二砷還不是解決APL的萬能藥。那么，將ATRA與三氧化二砷兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，會發(fā)生什么呢？
與法國的合作者一道，陳竺陳賽娟夫婦發(fā)現(xiàn)，ATRA能降低轉(zhuǎn)錄的抑制水平，從而在基因?qū)用嬲{(diào)控白血病。而三氧化二砷則能調(diào)控蛋白網(wǎng)絡(luò)。這兩層不同的調(diào)控機(jī)理能從不同角度靶向PML-RARα這個融合蛋白——三氧化二砷靶向了PML，而ATRA能靶向RARα。
在新理論的支持下，研究人員在2000年又啟動了一項(xiàng)全新的臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)ATRA與三氧化二砷組合，作為一線療法的潛力。這一嘗試收獲了奇效。接受組合療法的患者，5年無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)94.8%，出現(xiàn)完全緩解的患者總體生存率更是高達(dá)97.4%。后續(xù)一項(xiàng)多中心的大型臨床試驗(yàn)招募了535名新近確診的APL患者，而他們的5年無疾病生存率超過了90%。這一奇跡般的協(xié)同反應(yīng)得到了全球血液學(xué)家與腫瘤學(xué)家的確認(rèn)。
2014年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network）將三氧化二砷與ATRA的組合療法定為APL的一線療法。
回顧科研生涯，陳竺陳賽娟夫婦認(rèn)為，他們從東方與西方的智慧中雙重收益。中國的哲學(xué)讓他們用辯證的角度看待問題，從一款毒藥身上發(fā)現(xiàn)了潛在的藥用價值；而西方的科學(xué)訓(xùn)練、現(xiàn)代的分析能力與技術(shù)也讓他們得以一探病魔的每一步動向，闡明藥物的作用機(jī)理。
陳竺陳賽娟伉儷在文中的最后提到：“以毒攻毒絕非易事，但一旦你認(rèn)認(rèn)真真地做對的事，把事做好，就能取得最為激動人心的成就——拯救生命。”
參考資料：
[1] Poisoning the Devil
[2] 陳竺：砒霜“以毒攻毒” 啟發(fā)治愈白血病的方法
聯(lián)系客服
