(一)發(fā)病原因
Alzheimer病的病因迄今不明，一般認為AD是復雜的異質(zhì)性疾病，多種因素可能參與致病，如遺傳因素，神經(jīng)遞質(zhì)，免疫因素和環(huán)境因素等。
1.神經(jīng)遞質(zhì) AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少，Ach由ChAT合成，皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認為是記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一，Meynert基底核是新皮質(zhì)膽堿能纖維的主要來源，AD早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，是AD早期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴重性，老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量有關，但對此觀點尚有爭議，AD患者腦內(nèi)毒蕈堿M2受體和煙堿受體顯著減少，M1受體數(shù)相對保留，但功能不全，與G蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少;此外，也累及非膽堿能遞質(zhì)，如5-羥色胺(serotonin，5-HT)，γ-氨基丁酸(GABA)減少50%，生長抑素(somatostatin)，去甲腎上腺素(norepinephrine)及5-HT受體，谷氨酸受體，生長抑素受體均減少，但這些改變?yōu)樵l(fā)或繼發(fā)于神經(jīng)元減少尚未確定，給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體，并未見改善。
2.遺傳素質(zhì)和基因突變 10%的AD患者有明確的家族史，尤其65歲前發(fā)病患者，故家族史是重要的危險因素，有人認為AD一級親屬80～90歲時約50%發(fā)病，風險為無家族史AD的2～4倍，早發(fā)性常染色體顯性異常AD相對少見，目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因，與FAD發(fā)病有關的基因包括21號，14號，1號和19號染色體，迄今發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AD是具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳病。
(1)某些家族21號染色體上淀粉樣蛋白前體(amyloid protein precursor，APP)基因突變，已發(fā)現(xiàn)早發(fā)性FAD有幾種APP基因突變，發(fā)病年齡<65歲，極少見。
(2)有些家系與14號染色體上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1，PS1)基因突變有關，F(xiàn)AD起病早，與30%～50%的早發(fā)性AD有關，是55歲前發(fā)病的FAD的主要原因，呈惡性病程。
(3)已發(fā)現(xiàn)一個德國家系FAD與位于1號染色體上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2，PS2)基因突變有關，可能是Aβ1～42過量導致FAD。
(4)位于19號染色體上的載脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多態(tài)性存在于正常人群，Apo E4等位基因可顯著增加晚發(fā)FAD或60歲以上散發(fā)性AD的風險;ApoE有3個等位基因：ε2，ε3，ε4，可組成ε4/ε4，ε4/ε3，ε4/ε2，ε3/ε3，ε3/ε2和ε2/ε2等基因型，ε4增加AD的發(fā)病風險和使發(fā)病年齡提前，ε2減少AD的發(fā)病風險和延遲發(fā)病年齡，ApoEε4/ε4基因型80歲后發(fā)生AD的風險是非ε4基因型的3倍，常在60～70歲發(fā)病，以上為統(tǒng)計學結(jié)果，不表示必然關系，對這些結(jié)果的解釋必須謹慎，只能看作敏感因素，Apo E ε4不能簡單地用于AD的診斷。
(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體，低密度脂蛋白受體相關蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因，也顯著增加老年人AD的患病風險。
3.免疫調(diào)節(jié)異常 免疫系統(tǒng)激活可能是AD病理變化的組成部分，如AD腦組織B淋巴細胞聚集，血清腦反應抗體(brain-reactive antibodies)，抗NFT抗體，人腦S100蛋白抗體，β-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白(MBP)抗體增高，AD的B細胞池擴大，可能反映神經(jīng)元變性和神經(jīng)組織損傷引起的免疫應答，外周血總淋巴細胞，T細胞和B細胞數(shù)多在正常范圍，許多患者CD4 /CD8 細胞比值增加，提示免疫調(diào)節(jié)性T細胞缺損，AD患者IL-1，IL-2和IL-6生成增加，IL-2的生成與病情嚴重性有關，AD患者外周血MBP和含脂質(zhì)蛋白(PLP)反應性IFN-γ分泌性T細胞顯著高于對照組，CSF中MBP反應性IFN-γ分泌性T細胞是外周血的180倍，但這種自身應答性T細胞反應的意義還不清楚。
4.環(huán)境因素 流行病學研究提示，AD的發(fā)生亦受環(huán)境因素影響，文化程度低，吸煙，腦外傷和重金屬接觸史，母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合征等可增加患病風險;Apo E2等位基因，長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護作用，年齡是AD的重要危險因素，60歲后AD患病率每5年增長1倍，60～64歲患病率約1%，65～69歲增至約2%，70～74歲約4%，75～79歲約8%，80～84歲約為16%，85歲以上約35%～40%，發(fā)病率也有相似增加，AD患者女性較多，可能與女性壽命較長有關，頭顱小含神經(jīng)元及突觸較少，可能是AD的危險因素。
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