新冠肺炎重癥病例多數(shù)為老年人或合并其他慢性基礎(chǔ)疾病的患者，但也有一些平時(shí)身體健康的人病情進(jìn)展較快，甚至危及生命。
《柳葉刀》近期發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，重癥監(jiān)護(hù)室新冠肺炎患者細(xì)胞因子水平明顯高于普通患者，推斷病情嚴(yán)重可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm, CS）相關(guān)[1]。什么是CS？我們能戰(zhàn)勝CS嗎？下面從血液病學(xué)和免疫學(xué)的角度來(lái)進(jìn)行解釋。
細(xì)胞因子風(fēng)暴丨 Into the Eye of the Cytokine Storm
不是疾病，是異常免疫狀態(tài)
CS并不是一種疾病，而是一種致命的不正常免疫狀態(tài)。正常免疫狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)處于受控狀態(tài)，不會(huì)傷害人體自身。而CS狀態(tài)下，免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）快速增殖并高度活化，產(chǎn)生大量的炎性因子和化學(xué)介質(zhì)。在殺傷病原體的同時(shí)，對(duì)宿主自身也造成免疫破壞[2]。
用一句話總結(jié)，“殺敵八百，自損一千”（我沒(méi)有寫(xiě)錯(cuò)，后果就是這樣的，這是免疫紊亂或者某些缺陷造成的）。
正常免疫狀態(tài)時(shí)，上面提到三種細(xì)胞是我們身體的免疫部隊(duì)。它們擁有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)庫(kù)，儲(chǔ)存著身體以往遇到過(guò)的病原體的特征，可以理解為“病原臉識(shí)別”功能。而對(duì)于一種新的病原體，它們也具有“人工智能（AI）”的能力，通過(guò)識(shí)別、學(xué)習(xí)、傳遞的過(guò)程，也可以迅速消滅新的敵人。
當(dāng)然，成也AI敗也AI，如果這個(gè)過(guò)程中出現(xiàn)任何問(wèn)題，AI可能敵我不分（大家可以腦補(bǔ)各種機(jī)器人統(tǒng)治和消滅人類的科幻電影），造成嚴(yán)重后果。
輕癥與重癥的免疫狀態(tài)差異丨Leptospirosis Pathophysiology Into the Storm of Cytokines
細(xì)胞因子風(fēng)暴為何會(huì)發(fā)生
目前CS發(fā)生的確切機(jī)制還不明確，但免疫系統(tǒng)發(fā)生這種錯(cuò)誤的原因可能包括以下幾種。
1. 敵人太狡猾：病原體偽裝宿主細(xì)胞的特征或部分特征；
2. 自己粗心大意：自身免疫系統(tǒng)存在缺陷。有人會(huì)問(wèn)，免疫缺陷的人會(huì)健康長(zhǎng)大嗎？答案是如果遇不到類似于新冠病毒這樣狡猾的敵人，也許一輩子平安無(wú)事；
3. 信息傳遞過(guò)程中的某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)了錯(cuò)誤：類似于信息傳遞遞減的“漏斗效應(yīng)”（人們傳遞信息的過(guò)程中，信息量會(huì)逐漸減少）。
總之這些環(huán)節(jié)的任何細(xì)節(jié)出現(xiàn)錯(cuò)誤，都可能會(huì)是致命的，好在發(fā)生這樣情況的幾率不大（長(zhǎng)這么大真不容易）。
很多疾病都可能出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴
免疫科及血液科醫(yī)生有著豐富的風(fēng)暴追逐經(jīng)驗(yàn)，CS常常發(fā)生在一些嚴(yán)重疾病的活動(dòng)期，如噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）、巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等[3]。不用太解釋，看著這些病的名字就很恐怖了。毫不夸張，這些醫(yī)生每天都在追逐風(fēng)暴。
呼吸科的風(fēng)暴與其他疾病導(dǎo)致的風(fēng)暴有沒(méi)有相似之處呢？答案是“有！”
以流感為例，機(jī)體免疫系統(tǒng)感應(yīng)到病毒RNA后，會(huì)啟動(dòng)一個(gè)快速的信號(hào)級(jí)聯(lián)（一種信息傳遞方式，類似于烽火臺(tái)原理），使受感染的上皮細(xì)胞和機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生約15種細(xì)胞因子，幫助抵御病毒。
其中白細(xì)胞介素-6（IL-6）激活免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），清除感染病毒的細(xì)胞，是這波細(xì)胞因子的主力；Ⅰ型和Ⅲ型干擾素（IFN）影響病毒RNA合成。這第一波細(xì)胞因子稱為“初級(jí)風(fēng)暴”，對(duì)初期減少病毒的復(fù)制起關(guān)鍵作用，但也為之后免疫系統(tǒng)過(guò)度活化埋下了伏筆。
隨后，T細(xì)胞被激活并分化，分泌第二波細(xì)胞因子，其中干擾素-γ（IFN-γ）是這波細(xì)胞因子的主力。致命的往往是這二級(jí)風(fēng)暴，這時(shí)細(xì)胞因子水平已超出清除病毒所需，會(huì)造成過(guò)多的炎性細(xì)胞聚集。如果大量炎癥細(xì)胞聚集在肺泡內(nèi)，將導(dǎo)致氧合功能下降，造成呼吸衰竭。這也有可能是部分病例突然加重的原因[4]。
初級(jí)風(fēng)暴與二級(jí)風(fēng)暴丨New fronts emerge in the influenza cytokine storm
有辦法治療嗎？很難，但是有！
既然病因是免疫系統(tǒng)過(guò)度激活、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子過(guò)多，那么適當(dāng)降低免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的功能，就可能減輕CS對(duì)人體的損傷。
但要聲明一點(diǎn)：控制CS是補(bǔ)充治療的手段，也就是援軍，增援同時(shí)并不能撤回主力部隊(duì)，還要繼續(xù)維持呼吸科和重癥醫(yī)學(xué)科的常規(guī)治療。
以下是已在其他炎癥性疾病中得到驗(yàn)證的治療方式，也許可以抵御新冠肺炎中的CS：
抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）
擒賊先擒王，抗衡CS時(shí)，抓住因子的首領(lǐng)，效果最佳。在剛剛提到的一系列細(xì)胞因子中，要看能不能抓住重要的因子。IL-6在初級(jí)和二級(jí)風(fēng)暴中均發(fā)揮重要作用，因此抑制IL-6在治療CS中具有潛在價(jià)值[5]。
IL-6受體抗體托珠單抗（tocilizumab）此前已成功用于治療多種炎癥性疾病。據(jù)了解，目前前方專家正在開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)，有希望將這種藥物用于新冠肺炎的治療中。
托珠單抗臨床試驗(yàn)丨中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心
2
抑制干擾素-γ（IFN-γ）
作為第二波細(xì)胞因子的主力，IFN-γ是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IFN-γ的單克隆抗體Emapalumab已于 2018年11月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）產(chǎn)生的CS，療效確切。也有試驗(yàn)顯示IFN-γ單抗在流感引起的重癥肺炎中具有治療價(jià)值[6, 7]。這也是一種頗具前景的治療藥物。
3
細(xì)胞毒藥物治療
俗稱化療，你沒(méi)看錯(cuò)。前面兩種方法中使用的細(xì)胞因子抗體相當(dāng)于有針對(duì)性的靶向治療，如果還不足以有效控制CS，只能直接殺傷免疫細(xì)胞了，因?yàn)榧?xì)胞因子最終還要依靠免疫細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。
免疫細(xì)胞雖然會(huì)在化療中受到損傷，但掌握好藥物治療時(shí)機(jī)和劑量，是可以恢復(fù)的，因此化療理論上也可用于控制CS。而且化療在HLH的治療中早已實(shí)踐多年，且取得良好效果。早在2006年，《柳葉刀》雜志就發(fā)表了化療治療高致病性禽流感（H5N1）的假說(shuō)[8]。
目前，新冠病毒感染引起的死亡病例仍有增加。讓人欣慰的是，CS已經(jīng)得到了專家的重視，新的診療方案已經(jīng)提出對(duì)于細(xì)胞因子的監(jiān)測(cè)。當(dāng)然，CS治療是復(fù)雜的，呼吸科和重癥科的醫(yī)生正在風(fēng)暴中心與之抗衡，有豐富風(fēng)暴追逐經(jīng)驗(yàn)的免疫學(xué)和血液病學(xué)專家加入多學(xué)科聯(lián)合診療團(tuán)隊(duì)，也許能助同道們一臂之力。
春暖花開(kāi)之日已不遙遠(yuǎn)，愿勝利早日到來(lái)。
作者：賈晨光
編輯：代天醫(yī)
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