當(dāng)前，中國處于人口老齡化不斷增加的社會環(huán)境下，腦卒中因發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高而作為國家防控的重點［1］。側(cè)支循環(huán)的存在是臨床上卒中患者臨床癥狀及療效差別的重要原因［2］。腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)供血動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時，血流可通過其他血管到達(dá)缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償［3］，根據(jù)開放模式分為3級，在一二級側(cè)支循環(huán)供血不足后，三級側(cè)支循環(huán)開放［4］。側(cè)支循環(huán)的功能與腦卒中患者治療與康復(fù)密切相關(guān)，良好的側(cè)支循環(huán)能減小梗死體積，減低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，為腦卒中患者提供更及時有效的幫助，因此增加側(cè)支血管密度提高缺血區(qū)域的血流量供應(yīng)，建立起良好側(cè)支循環(huán)成為治療的關(guān)鍵［5］。
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，作為常用的活血化瘀中藥，在腦血管疾病治療中發(fā)揮重要作用。丹參化學(xué)成分主要分為脂溶性成分和水溶性成分兩大類，在脂溶性成分中主要為丹參酮型二萜化合物，鄰醌型丹參酮類二萜化合物為主要有效成分（包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮），丹參酮ⅡA活性較強(qiáng)，成分含量較多［6］；水溶性成分主要為酚酸類化合物，包括丹參素、丹酚酸A和丹酚酸B，其中丹酚酸A和丹酚酸B為重要活性單體［7］。
目前用于腦血管疾病治療的丹參類制劑主要包括丹參類注射劑和丹參類口服制劑兩大類，其中丹參注射劑主要有注射用丹參多酚酸、注射用丹參多酚酸鹽和丹紅注射液等［8］；丹參類口服制劑主要包括復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片、丹參配方顆粒等。本文總結(jié)了丹參主要活性成分及市面主流丹參類制劑用于改善側(cè)支循環(huán)和促進(jìn)血管生成的藥理作用及其機(jī)制，以期為臨床上腦卒中患者的治療提供依據(jù)的同時提高丹參類制劑的臨床應(yīng)用價值。
隨著丹參類制劑被廣泛應(yīng)用于腦缺血類疾病的治療，對丹參藥材治療腦側(cè)支循環(huán)和血管生成的研究越來越多，發(fā)現(xiàn)丹參中含有的多種活性成分均具有改善腦側(cè)支循環(huán)和影響血管再生功能，并對其作用機(jī)制的探索不斷深入。建立腦側(cè)支循環(huán)的過程主要有兩種，分別是動脈生成和血管發(fā)生。動脈生成是指由于動脈阻塞，血流再分配使側(cè)支微動脈血流量和血管內(nèi)剪切力增加，引起細(xì)胞增殖和血管重塑，從而形成較粗的功能性側(cè)支動脈；血管發(fā)生是指缺血、缺氧引起已經(jīng)存在的血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜瓦解，內(nèi)皮細(xì)胞活化、遷移、增殖、黏附和再連接，形成管腔樣結(jié)構(gòu)，最終形成新生血管［9］。
腦側(cè)支循環(huán)的形成中起調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮重要作用，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、血管生成素（Ang）。VEGF具有改變血管通透性及組織缺血上調(diào)等生物學(xué)活性，在缺氧缺血條件下，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，具神經(jīng)保護(hù)和血管生成作用；血PDGF具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長以及刺激血管再生的作用，在被表達(dá)后能控制周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的遷移方向，形成新血管管壁［10］。Ang能夠增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性減少衰退，促進(jìn)內(nèi)皮愈合，維持新生血管穩(wěn)定性，其中主要發(fā)揮作用的因子為Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ，尤其在血管生成后發(fā)揮重要作用［11］。除上述因子外，內(nèi)源性促血管生成因子（EAF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、一氧化氮等，共同參與血管生成［12］。
丹酚酸B和丹酚酸A能通過調(diào)節(jié)促血管生成因子的表達(dá)來促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來起到促進(jìn)血管新生的作用，研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B使用濃度為14 μmol·L-1能顯著增強(qiáng)小鼠SVR內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF基因的表達(dá)并促進(jìn)內(nèi)皮SVR細(xì)胞株增殖遷移和血管形成［13］。
Wang等［14］探討丹酚酸B對腦小血管疾?。–SVD）認(rèn)知障礙和血管生成的可能影響，建立SD大鼠CSVD模型，丹酚酸B治療組iv 80 mg·kg-1丹酚酸B 8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能改善因過度激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響從而抑制CVSD大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡，顯著上調(diào)CSVD大鼠磷酸化信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物3（p-STAT3）蛋白的表達(dá)，通過VEGF信號通路上調(diào)VEGF和血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR2）蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成。
Kim等［15］通過大鼠大腦中動脈閉塞模型（MCAO）研究丹參對缺血狀態(tài)下的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的影響來驗證丹參對缺血性腦卒中的增強(qiáng)療效，發(fā)現(xiàn)MSCs和丹參聯(lián)合使用能對卒中后損傷起到良好的修復(fù)效果，并發(fā)現(xiàn)濃度為10 μg·mL-1的丹參提取物（尤其是丹酚酸B）能對MSCs起調(diào)節(jié)作用，能增加其細(xì)胞存活率，并增強(qiáng)MSCs經(jīng)刺激后產(chǎn)生的VEGF和bFGF促血管生成因子表達(dá)，促進(jìn)血管生成過程來治療腦梗死。
趙先鋒等［16］采用頸動脈損傷法制備內(nèi)皮祖細(xì)胞骨髓動物模型來研究丹酚酸B對血管內(nèi)皮祖細(xì)胞體內(nèi)外作用，給模型小鼠iv丹酚酸B 100 g·L-1和VEGF（10 μmol·L-1）連續(xù)7 d，對小鼠外周血中血管內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)行分離檢測，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能在小鼠體內(nèi)對血管內(nèi)皮細(xì)胞起到動員和黏附作用，提高其動員效率并提升黏附性使其更好地附著在膠原蛋白上，增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量上調(diào)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）的含量水平，通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平修復(fù)受損血管內(nèi)皮并改善側(cè)支循環(huán)。
呂娟等［17］研究丹酚酸B對局灶性中動脈栓塞（MCAO）大鼠腦組織損傷的保護(hù)作用機(jī)制，建立大鼠MCAO模型，ip丹酚酸B 50 mg·kg-1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能明顯提升大鼠損傷腦組織的VEGF及VEGFR2的表達(dá)，促進(jìn)MCAO大鼠腦組織血管的新生，從而改善腦側(cè)支循環(huán)，保護(hù)腦組織損傷。
張森等［18］探討丹酚酸A對血管內(nèi)皮細(xì)胞低氧損傷后體外血管新生能力的影響及作用機(jī)制，構(gòu)建人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HBMEC）氧糖剝奪缺氧損傷模型，分別給予丹酚酸A 0.3、1.0、3.0 μmol·L-1和依達(dá)拉奉10 μmol·L-1。結(jié)果顯示，丹酚酸A能顯著提高HBMEC缺氧損傷后的細(xì)胞存活率，促進(jìn)細(xì)胞形成管腔，增加形成管腔質(zhì)量，表明丹酚酸A可能通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）/VEGFA/VEGFR2及其下游信號通路磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)血管生成的作用。
李玉娟等［19］研究了丹酚酸A對雞胚絨毛尿囊膜血管新生的作用，使用無菌8日雞胚建立雞胚絨毛尿囊膜（CAM）模型，使用不同濃度丹酚酸A（150、50、16.67、5.56 mg·L-1）及VEGF 100 ng·L-1，培養(yǎng)3 d。比較丹酚酸A組和VEGF組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量的丹酚酸A均能明顯增加CAM新生血管面積，其中濃度在16.67 mg·L-1時效果最好，最終結(jié)論丹酚酸A能明顯促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管新生。
丹參酮ⅡA具有促進(jìn)正常血管新生和抑制腫瘤血管生成的作用，葉勇等［20］研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA和bFGF均能夠明顯促進(jìn)CAM血管新生，丹參酮ⅡA在0.005、0.010、0.015 mol·L-1濃度下均能發(fā)揮明顯效果，其中0.010 mol·L-1相較于其他組的效果最好。高麗等［21］體外研究發(fā)現(xiàn)120 mol·L-1丹參酮ⅡA能夠?qū)θ橄侔┘?xì)胞株MDA-MB-231細(xì)胞增殖起抑制作用，作用機(jī)制為通過抑制VEGF表達(dá)和微管形成實現(xiàn)對腫瘤血管生成的抑制。
蘇梅等［22］對丹參酮ⅡA磺酸鈉體內(nèi)外促血管新生作用進(jìn)行研究，在體外使用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC-12）誘導(dǎo)模型，體內(nèi)研究使用背部海綿植入小鼠模型后，分別ig給藥丹參酮ⅡA磺酸鈉和丹參多酚酸鹽，評價丹參酮ⅡA對促血管新生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濃度40、80 μg·mL-1的丹參酮ⅡA處理后能顯著增加模型細(xì)胞的遷移率和小管生成數(shù)量，提高VEGF蛋白表達(dá)，得出丹參酮ⅡA磺酸鈉可能通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）mRNA的表達(dá)來發(fā)揮其促血管生成作用的結(jié)論。
王科等［23］研究丹參酮ⅡA對鼠新生血管的影響，分別建立小鼠Matrigel種植體和體外培養(yǎng)大鼠腹主動脈環(huán)血管生成模型，給動物ip丹參酮ⅡA高劑量10 mg·kg-1與低劑量5 mg·kg-1。通過對小鼠Matrigel種植體中血紅蛋白含量和微血管數(shù)量測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高、低劑量的丹參酮ⅡA均能抑制Matrigel種植體血管生成，效果與濃度相關(guān)；通過體外培養(yǎng)大鼠腹主動脈環(huán)實驗發(fā)現(xiàn)，在藥物血清濃度不超過50%時，能夠隨藥物濃度提高增加其抑制血管新生能力而超過50%時會將抑制作用改變?yōu)榇龠M(jìn)作用，能隨藥物濃度上升增加新生血管密度，得出丹參酮ⅡA對新生血管具有促進(jìn)和抑制的雙向作用，并與濃度相關(guān)。
注射用丹參多酚酸、注射用丹參多酚酸鹽、丹紅注射液是在臨床上廣泛用于治療腦血管疾病的丹參類注射劑，對腦側(cè)支循環(huán)均有明顯的改善作用。
SAFI是以丹參水溶性活性成分丹參多酚酸為主要成分制成的凍干粉針劑，主要化學(xué)成分為水溶性酚酸類成分，包括迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、丹酚酸D等成分，用于治療輕中度腦梗死［24］。王富江等［25］采用Longa法建立Wistar大鼠大腦中動脈栓塞再灌注（MCAO/R）模型，尾iv給藥SAFI 21 mg·kg-1和依達(dá)拉奉6 mg·kg-1，使用免疫熒光法和構(gòu)建生物反應(yīng)路徑分析研究SAFI對局灶性MCAO/R大鼠腦組織膠質(zhì)細(xì)胞影響及作用機(jī)制。結(jié)果表明，SAFI能通過調(diào)整細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)腦組織結(jié)構(gòu)改善并保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少腦組織損傷，并能有效地抑制缺血半暗帶膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）以及離子鈣接頭蛋白抗體（IBA-1）的表達(dá)，發(fā)揮SAFI改善側(cè)支循環(huán)的作用。
李耀汝等［26］研究了SAFI通過蛋白酪氨酸激酶（JAK2）/STAT3信號通路促進(jìn)腦缺血小鼠血管生成機(jī)制，電灼燒法建立小鼠局灶性腦缺血模型，ip SAFI 30、10 mg·kg-1連續(xù)給藥14 d，觀察血管生成情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的SAFI均能夠通過提高JAK2和STAT3通路調(diào)節(jié)增強(qiáng)腦缺血后促血管因子VEGF、Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ的表達(dá)從而促進(jìn)血管新生改善腦側(cè)支循環(huán)。
白蓉等［27］采用線栓法建立大鼠左側(cè)大腦中動脈梗死模型，給模型大鼠ip SAFI 30 mg·kg-1、對照組大鼠ip等量生理鹽水，觀察SAFI對大鼠VEGF的影響。結(jié)果表明，SAFI能夠增強(qiáng)大鼠腦缺血后VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)突觸增生和血管生成，保護(hù)血管進(jìn)而改善腦側(cè)支循環(huán)。
Yuan等［28］通過聯(lián)合用藥SAFI及血栓通注射液，研究其對卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后的治療效果，建立小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠腦血管周細(xì)胞（MBVP）氧-糖剝奪/再灌注（OGD/R）模型，經(jīng)濃度篩選后，細(xì)胞給藥濃度選擇SAFI 25 μg·mL-1和血栓通注射液6.25 μg·mL-1。結(jié)果表明兩藥聯(lián)用能明顯改善OGD/R模型損傷導(dǎo)致的Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、酪氨酸蛋白激酶受體（Tie-2）、VEGF表達(dá)下降，發(fā)現(xiàn)SAFI能通過激活A(yù)ng/Tie-2信號通路來上調(diào)血管生成因子的表達(dá)促進(jìn)血管生成。
注射用丹參多酚酸鹽為丹參注射液經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)工藝改進(jìn)的新品種，由從丹參中精提制取的多酚酸鹽類化合物制成，主要成分為丹參乙酸鎂，臨床多用于治療心血管疾病和缺血性卒中［29］。李正儀等［30-31］觀察使用丹參多酚酸鹽治療局灶性腦缺血再灌注大鼠治療效果，建立局灶性腦缺血及腦缺血再灌注模型，ip丹參多酚酸鹽濃度為3 mg·mL-1，討論丹參多酚酸鹽的神經(jīng)保護(hù)作用及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能夠上調(diào)腦缺血再灌注半暗帶神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、VEGF、Ang-Ⅱ神經(jīng)元數(shù)量，提升其表達(dá)水平進(jìn)而促進(jìn)血管生成發(fā)揮腦組織保護(hù)作用。
苗常青等［32］研究SAFI鹽對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制，采用改良Longa法制備大鼠MCAO模型，分別ip給藥3 mg·mL-1丹參多酚酸鹽和等量生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射丹參多酚酸鹽能改善大鼠MCAO后腦梗死體積，能通過上調(diào)腦缺血半暗帶部分VEGF因子的表達(dá)起到對腦神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，促進(jìn)血管新生，改善腦側(cè)支循環(huán)。
丹紅注射劑是將丹參和紅花兩種藥材中有效成分提取制成的中藥制劑，化學(xué)成分主要包括丹參酮、丹參酸及紅花黃色素等，活血化瘀、疏脈通絡(luò)，治療腦梗塞死效果良好［33］。臨床研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能通過提高蛋白激酶B（Akt），內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和基質(zhì)金屬蛋白-9（MMP-9）因子表達(dá)來動員內(nèi)皮祖細(xì)胞EPCs減輕血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血管修復(fù)［34］。
He等［35］研究丹紅注射液對血管生成及修復(fù)過程的影響，在動物水平建立大鼠單側(cè)后肢缺血模型，尾iv不同濃度丹紅注射液（0.25、0.75、2.25 mL·kg-1）及辛伐他汀，細(xì)胞水平使用丹紅注射液稀釋液（1∶300、1∶1 000、1∶3 000）及VEGF（50 ng·mL-1）對內(nèi)皮細(xì)胞EC和內(nèi)皮祖細(xì)胞EPC進(jìn)行細(xì)胞增殖、黏附、遷移和成管試驗。結(jié)果表明，丹紅注射液能夠?qū)⒒|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α/趨化因子受體4（SDF-1α/CXCR4）、VEGF/KDR和eNOS/MMP-9信號通路活化整合在一起，從而促進(jìn)ECs和EPC的增殖、遷移、黏附和血管生成，能增加毛細(xì)血管密度和促進(jìn)缺血區(qū)血流，因此證明丹紅注射液及其含有的有效活性成分能促進(jìn)損傷血管的修復(fù)及血管新生。
史永平等［36］研究丹紅注射液及其活性成分對血管新生的促進(jìn)作用，使用血管特異性標(biāo)記綠色熒光蛋白的轉(zhuǎn)基因品系Tg斑馬魚為動物模型，酪氨酸激酶抑制劑作為血管抑制劑，之后給藥不同濃度（10、20、30 μL·mL-1）丹紅注射液進(jìn)行處理，觀察血管生成情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度丹紅注射液能增加斑馬魚受損的體間血管長度，濃度為30 μL·mL-1時效果最為顯著，表明丹紅注射液具有顯著的促血管生成作用。
智曉文等［37］實驗采用離體血管環(huán)方法濃度累加丹紅注射液觀察其對血管舒張的影響，結(jié)果表明丹紅注射液具有顯著抑制高鉀和去鉀腎上腺素對細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流誘導(dǎo)作用，并減輕由此引起的血管收縮，其作用機(jī)制討論可能為通過控制三磷酸肌醇（IP3）受體介導(dǎo)的鈣釋放及抑制電壓依賴的鈣通道（VDCC）和受體控制的鈣通道（ROCC）的激活來控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度進(jìn)而產(chǎn)生作用，進(jìn)而使血管平滑肌舒張來發(fā)揮其血管擴(kuò)張作用。
周鵬等［38］研究了丹紅注射液對缺氧損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)的作用機(jī)制，建立體外大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷模型，給藥濃度分別為100、50、25 mL·L-1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹紅注射液對缺氧造成的損傷有明顯的作用，通過加強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）活性和控制丙二醛（MDA）水平來增強(qiáng)細(xì)胞對氧自由基的消除能力并使氧自由基生成數(shù)量減少，通過控制大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（rBMECs）蛋白酶基因表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管形成。
李龍珠等［39］建立大鼠局灶性缺血再灌注損傷模型，研究丹紅注射液對MCAO大鼠損傷血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響，iv丹紅注射液4、2 mL·kg-1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹紅注射液治療后大鼠VEGF蛋白及VEGF mRNA水平明顯增高，證明丹紅注射液能明顯減輕腦缺血再灌注損傷，增強(qiáng)血管VEGF分泌和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)腦損傷部位血管的生成。
除注射劑外，目前臨床治療心腦血管疾病的丹參類制劑主要為口服制劑，包括復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參顆粒等。
復(fù)方丹參滴丸是采用現(xiàn)代技術(shù)手段研發(fā)制做而成，組方中主要由丹參、三七構(gòu)成的中藥滴丸制劑，具有見效快，療效好的優(yōu)點。曹瀾瀾等［40］研究復(fù)方丹參滴丸對腦缺血大鼠組織蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸能夠?qū)?jīng)Longa線栓法制成的大鼠短暫性大腦中動脈閉塞（tMCAO）模型組織損傷起到明顯改善作用，ig給藥濃度為145 mg·kg-1，能減少缺血半暗帶異常形態(tài)神經(jīng)元數(shù)量，增加缺血核心區(qū)神經(jīng)元存活率，證明復(fù)方丹參滴丸能通過下調(diào)Nod樣受體蛋白3（NLRP3）和胱天蛋白酶-1（Caspase-1）mRNA水平及其下游白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）的表達(dá)水平，抑制NLRP3炎癥反應(yīng)，改善腦側(cè)支循環(huán)，保護(hù)腦組織損傷。
復(fù)方丹參片由丹參浸膏、三七、冰片組方，功用活血化瘀，理氣止痛，為治療心血管病常用中成藥［41］。梁小娜等［42］研究復(fù)方丹參片對血管性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，采用雙側(cè)頸動脈結(jié)扎再灌注法制備動物模型，ig給予復(fù)方丹參片低劑量0.3 g·kg-1、高劑量0.6 g·kg-1及陽性對照藥甲磺酸雙氫麥角毒堿片0.65 g·kg-1，發(fā)現(xiàn)不同劑量復(fù)方丹參片均能降低血管性癡呆鼠細(xì)胞中致炎因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血管收縮調(diào)節(jié)因子（ET），提高血清中eNOS、VEGF因子水平，減輕腦組織炎性損傷，促進(jìn)腦血管生成。
張魏［43］研究復(fù)方丹參片對大鼠急性腦缺血神經(jīng)功能及血管新生因子的影響，采用線栓法制備大鼠腦缺血模型，分別ig復(fù)方丹參片15 mL·kg-1和血栓通膠囊15 mL·kg-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參片能明顯改善腦缺血大鼠神經(jīng)損傷，減少腦梗死面積，能通過增加腦組織中BFGF、VEGF、Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ蛋白因子的表達(dá)促進(jìn)梗死區(qū)域血管新生，恢復(fù)和改善腦組織損傷，促進(jìn)腦缺血大鼠腦側(cè)支循環(huán)建立。
復(fù)方丹參顆粒通過在處方中加入新型輔料，采用新型制粒技術(shù)制成的顆粒劑，其所含丹參脂溶性成分丹參酮ⅡA、隱丹參酮和水溶性成分丹參素等成分含量較高，因其溶散時間短、釋放速度快、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便等特點，具有良好的市場應(yīng)用潛力［44］。
李亞等［45］采用大腦中動脈栓塞法制備雄ICR小鼠MCAO模型，ig丹參配方顆粒0.45 g·kg-1及丹參超細(xì)粉2.25 g·kg-1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述兩藥均能降低小鼠腦缺血再灌注后腦組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、髓過氧化物酶（MPO）表達(dá)含量，縮小腦梗死體積，能減輕腦組織水腫，保護(hù)腦缺血再灌注損傷。
腦血管病是以腦血管意外、腦卒中等為臨床常見疾病由腦部血液循環(huán)障礙引起的腦組織損害的一類疾病，急性非外傷性發(fā)病居多，中醫(yī)認(rèn)為其因正氣虛弱、臟腑失調(diào)，所致瘀血凝滯、痰熱壅盛，進(jìn)而氣血逆亂，上犯于腦所致［46］。因此根據(jù)中醫(yī)藥理論，治療腦血管病其關(guān)鍵在于活血化瘀，首選用藥應(yīng)為活血化瘀藥。丹參為活血化瘀藥，性苦寒，功效為活血祛瘀、通經(jīng)止痛，隨著對丹參活性成分研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其對心腦血管系統(tǒng)中改善微循環(huán)、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成與血管新生具有良好的作用［47］。
通過對近年來有關(guān)丹參類制劑及活性成分改善側(cè)支循環(huán)及血管生成研究文獻(xiàn)總結(jié)歸納，發(fā)現(xiàn)丹參制劑的研究主要集中在丹參注射劑和丹參口服制劑，丹參類注射劑的研究主要包括SAFI、注射用丹參多酚酸鹽、丹紅注射液；丹參類口服制劑主要包括復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片及復(fù)方丹參顆粒，丹參制劑種類較多，對于其他制劑改善腦側(cè)支循環(huán)及血管生成的藥理作用還需進(jìn)一步研究。丹參活性成分分為水溶性和脂溶性成分，其中水溶性成分研究相對偏多，研究方向主要集中在丹酚酸A與丹酚酸B，脂溶性成分主要集中在丹參酮ⅡA，而其他活性成分如丹參素、隱丹參酮是否同上述活性成分具有相同的藥理作用，未來還需設(shè)計動物在體藥理實驗進(jìn)行深入探索。
在改善腦側(cè)支循環(huán)及血管生成方面，目前研究方向主要集中在三級側(cè)支循環(huán)即新生血管，且主要集中在促血管生成因子尤其是VEGF的表達(dá)，但影響血管生成的調(diào)節(jié)因子種類眾多，還包括PDGF、bFGF等，對這些調(diào)節(jié)因子進(jìn)行研究能進(jìn)一步完善丹參活性成分及制劑改善腦側(cè)支循環(huán)的藥理作用機(jī)制；一級側(cè)支循環(huán)即wills環(huán)，因其為先天生成，個體間具有差異性［48］，無法對其進(jìn)行人為干預(yù)，所以目前二級側(cè)支循環(huán)和三級側(cè)支循環(huán)是治療腦血管疾病的主要靶點，也是臨床治療的重要研究方向，未來可在該方向持續(xù)深入研究。
此外，在丹參活性成分及制劑改善腦側(cè)支循環(huán)及血管生成藥理作用的實驗研究中總結(jié)發(fā)現(xiàn)，研究主要從細(xì)胞水平及動物水平上開展，在細(xì)胞水平主要使用模型包括氧糖剝奪和氧糖剝奪/再灌注誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷模型，常用細(xì)胞種類有血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮祖細(xì)胞、人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、小鼠腦血管周細(xì)胞、大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞等；動物水平模型主要有大鼠或小鼠大腦中動脈閉塞引起腦缺血/再灌注模型、小鼠Matrigel種植體、體外培養(yǎng)大鼠腹主動脈環(huán)血管生成模型、雞胚絨毛尿囊膜模型、血管特異標(biāo)記的轉(zhuǎn)基因品系Tg斑馬魚模型等。并且研究大多集中在藥理作用機(jī)制的研究，主要圍繞促血管新生因子VEGF、Ang、bFGF等的表達(dá)及相關(guān)信號通路JAK2/STAT3、VEGF/KDR、SDF-1α/CXCR4、eNOS/MMP-9等，而對于能直觀反應(yīng)改善側(cè)支循環(huán)及血管生成的藥效作用研究不足，還需進(jìn)一步探索。
本文對丹參活性成分及制劑對腦側(cè)支循環(huán)及血管生成的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)行了綜述，明確丹參活性成分及制劑改善腦側(cè)支循環(huán)及促血管生成的藥理作用及機(jī)制，為丹參及其制劑的應(yīng)用及腦血管疾病的治療提供理論依據(jù)。未來可對丹參其他成分和制劑展開研究，進(jìn)一步探索影響側(cè)支循環(huán)及血管生成的其他因子，進(jìn)一步明確其藥理作用機(jī)制，為丹參活性成分及制劑的合理應(yīng)用提供更多理論支持。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻(xiàn)（略）
來 源：姚宇晴，陳璐，李德坤，萬梅緒，李智，張燕欣，鞠愛春．丹參活性成分及制劑改善腦側(cè)支循環(huán)及促進(jìn)血管生成的藥理作用研究進(jìn)展 [J]. 藥物評價研究, 2023, 46(1): 216-224 .
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