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VD的荷爾蒙作用

VD除了是一種維他命以外，它也是類固醇激素骨化三醇（1,25(OH)₂D₃）的前體，可調(diào)節(jié)基因的表達以及機體組織的各種反應(yīng)。除了影響鈣與磷酸鹽的代謝，VD作為激素前體對維持人體骨骼以外的健康也有著至關(guān)重要的作用^[2]。然而，VD缺乏的現(xiàn)象卻在各個人種中廣泛存在^[3]。（點擊閱讀??《維生素D的營養(yǎng)百科｜一圖讀懂》）

VD的轉(zhuǎn)化及作用機制｜由接受紫外線照射而合成的VD₃又稱膽鈣化醇，能先后在肝與腎的兩次羥基化的作用下被活化為骨化三醇。VD₂又稱作麥角鈣化醇，來源于植物性的食物，和VD₃的作用基本一致但活性比VD₃低。激活后的骨化三醇便能作用于VD受體（維生素D受體，與VD結(jié)合形成復(fù)合物后，才能真正發(fā)揮VD的功能）。由于在人體大部分的細胞中都有VD受體（VDR），而且骨化三醇能直接或間接調(diào)控人體3-5%的基因組（尤其是CYP27B1 和CYP24A1 ），VD對人體的作用是不言而喻了?。∑渲?，VD對預(yù)防及延緩癌癥的進程的作用也得到很多研究者的關(guān)注^[2]。

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VD的抗癌機制

VD的抗癌作用主要通過活化后的骨化三醇實現(xiàn)，如下圖所示:

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其主要機制主要可分作六大類別^[1]：

抗惡性細胞增生 >>>

• 降低周期蛋白依賴性激酶（CDK）的活性；

• 阻止生長因子產(chǎn)生的促有絲分裂信號；

• 調(diào)節(jié)蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和原癌基因MYC；

• 抑制腫瘤細胞中的高端粒酶的活性。

細胞凋亡 >>>

• 提示VD在正常乳腺發(fā)展的過程中有調(diào)控生理細胞凋亡的作用（乳腺上皮細胞凋亡速度延遲見于無VDR的小鼠中）；

• 引發(fā)許多特定類型腫瘤細胞的凋亡；

• 引發(fā)蛋白酶途徑調(diào)控的一系列活動。

刺激細胞分化 >>>

• 通過與骨化三醇作用，腫瘤細胞惡性程度減弱，趨像正常和成熟的表型；

• 促進分化因子的表達，如黏連蛋白和前列腺分化因子等；

• 髓系白血病細胞在VD作用下分化為單核細胞和巨噬細胞。

抗炎反應(yīng) >>>

炎癥反應(yīng)是很多癌癥發(fā)展與惡化的重要影響因素，骨化三醇的抗炎機制主要有：

• 阻止前列腺素合成；

• 抑制p38應(yīng)激蛋白激酶，從而抑制促炎細胞因子的合成；

• 阻止核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF-κB）信號傳遞。

阻止細胞侵襲和轉(zhuǎn)移 >>>

• 調(diào)控纖溶酶原激活系統(tǒng)和基質(zhì)金屬蛋白酶的組成和表達；

• 減少腱生蛋白C、α6 整合素 and β4 整合素的表達；

• 抑制機制金屬蛋白酶MMP9的活性，促進組織抑制因子TIMP1的表達；

• 刺激上皮細胞E-鈣粘蛋白（一種抗腫瘤基因）的表達。

阻止血管生成 >>>

• 抑制血管內(nèi)皮因子的表達；

• 提高促血管生成因子（HIF1α、VEGF、血管生成素1和血小板源生長因子）的表達；

• 直接抑制源于腫瘤的內(nèi)皮細胞的增殖；

• 通過間接抑制環(huán)氧酶-2（COX-2）產(chǎn)生的前列腺素E2來抑制其在腫瘤細胞中的促血管生成作用。（點擊閱讀??《消炎鎮(zhèn)痛藥雖有效，且用且謹慎！》）

動物實驗結(jié)果

骨化三醇的抗癌作用已在動物模型中被廣泛的探究?？偟膩碚f，在動物實驗中，①膳食VD、骨化三醇和其類似物對腫瘤的發(fā)展和最終的腫瘤負荷都有明顯的降低效果[2]；②其中的機制多與VDR直接相關(guān)，進而調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、存活（見上文的機制分析）；③對于早期腫瘤的效果最為顯著，晚期腫瘤效果不明顯。其具體表現(xiàn)為：

• 去VD受體的小鼠（即沒有VD受體）更有患致癌物引發(fā)的癌癥的趨勢，暗示骨化三醇與VD受體的相互作用對于抑制癌細胞有重要意義；

• VD與其他藥物聯(lián)合使用，被發(fā)現(xiàn)與藥物單用相比有更大的抗癌效果；

• VD與鈣補充劑同時使用，也能抑制腫瘤的發(fā)展；

• 由VD補充劑所實現(xiàn)的高血25(OH)D水平能很大程度上抑制小鼠的腫瘤發(fā)展，當(dāng)小鼠恢復(fù)標(biāo)準的鼠飼料喂養(yǎng)后，其腫瘤也轉(zhuǎn)而繼續(xù)發(fā)展。

VD的動物實驗結(jié)果可根據(jù)VD的來源而細分為：膳食VD補充和骨化三醇及其類似物補充（如下表）：

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流行病研究結(jié)果

最初始的流行病研究發(fā)現(xiàn)，高緯度地區(qū)的人群結(jié)腸癌和前列腺癌的發(fā)病率普遍較高，從而引申到VD缺乏與癌癥發(fā)病率的關(guān)系，最近的生態(tài)學(xué)研究結(jié)果的總結(jié)也印證了這個推論^[2]。

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結(jié)腸癌｜在各種癌癥當(dāng)中，關(guān)于VD與結(jié)腸癌的關(guān)系的研究結(jié)果較一致。三項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，VD水平高于30ng/mL的結(jié)腸癌病人的癌癥致死率和總死亡率要低30-40%^[2]。最近的一項薈萃分析顯示，VD水平高的患者患結(jié)腸癌的風(fēng)險有明顯的30-40%的降低，即使是在同時考慮其他已知的風(fēng)險因素的情況下^[4]。

前列腺癌｜在患有前列腺癌的病人中，診斷前VD水平處于最低的四分位的患者癌癥死亡率比VD水平處于最高的四分位的患者要高出60%^[5]。但是最新的薈萃分析并沒有發(fā)現(xiàn)VD水平與前列腺癌癥發(fā)病率的關(guān)系, 有的研究結(jié)果更是暗示“VD高水平會增加前列腺癌的發(fā)病率”^[6]。

乳腺癌｜VD與乳腺癌的關(guān)系更加具有爭議：一項薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)VD水平與患乳腺癌風(fēng)險的關(guān)系^[7]。但最新的關(guān)于劑量效應(yīng)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血漿VD水平在升至27ng/mL前與乳腺癌風(fēng)險呈階梯式負相關(guān)，在升至35ng/mL后此關(guān)系趨于水平。值得注意的是這只是在絕經(jīng)后婦女中^[8]。

VDR的單核苷酸多態(tài)性（SNP）｜一些特定的單核苷酸（基因的基本組成單位）被發(fā)現(xiàn)能預(yù)測人體VD水平，有一些研究就著重關(guān)注了這些單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與癌癥的關(guān)系。這其中有一部分實驗表明了一些VDR單核苷酸分別與結(jié)腸直腸癌、前列腺癌和乳腺癌的關(guān)系。最新的途徑分析（pathway approach）可整合多個VDR單核苷酸共同作用與癌癥發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，此分析更能體現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與癌癥風(fēng)險關(guān)系的意義，不過現(xiàn)在暫時還沒有足夠的數(shù)據(jù)來論證這一關(guān)系。如果可以從基因水平，找尋出基因多態(tài)性與各類癌癥風(fēng)險之間的獨特關(guān)系，將會為VD干預(yù)癌癥提供精確的干預(yù)手段，這也符合目前流行的“精準醫(yī)療”（Precision Medicine）的理念！

臨床研究結(jié)果

現(xiàn)在還有很多正在開展的大型的研究在致力于探索VD與癌癥的關(guān)系，比如VITAL Study就是一項聯(lián)合VD（2000 IU）與Omega-3 （1g魚油）補充劑的大型臨床研究，目的是探索VD和/或Omega-3是否可以減少癌癥、心臟病和中風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險^[9]。這里我們總結(jié)一下現(xiàn)有的相關(guān)臨床研究結(jié)果^[2]：

VD3｜大部分相關(guān)的臨床實驗都是結(jié)合VD與鈣補充劑來設(shè)計實驗：

• 一項在1,179名絕經(jīng)后的婦女中開展的實驗被分為3組，分別提供每天1400-1500mg鈣補充劑，相同劑量的鈣補充劑加1100IU VD3和安慰劑。“鈣 VD補充劑”組的癌癥發(fā)生率低于“鈣補充劑”組，而這兩組癌癥發(fā)生率也都低于安慰劑組^[10]。

• 在一項研究絕經(jīng)后婦女健康的實驗中，每天400IU VD和1g鈣補充劑并沒有顯著減少乳腺癌和結(jié)腸癌的發(fā)病率。其研究者認為這可能與所給的VD劑量不夠有關(guān)^[11]。

• 一項結(jié)腸癌的實驗，給92名結(jié)腸癌患者提供6個月每天800IU VD和2g鈣補充劑，發(fā)現(xiàn)暗示結(jié)腸癌風(fēng)險增高的生物標(biāo)記物水平下降^[12]。

• 為了更好的分析鈣與VD的抗癌作用，一項薈萃分析結(jié)合8個臨床實驗，發(fā)現(xiàn)VD只有在結(jié)合鈣補劑的情況下才能顯著降低死亡率^[13]。

• 另外一項薈萃分析整合了來自于不同隨機臨床試驗的95,286名參與者，發(fā)現(xiàn)VD3能顯著降低老年人的死亡率（總死亡率降低11%，癌癥相關(guān)死亡率降低12%），但VD2與骨化三醇并沒有相似的顯著效果^[14]。

骨化三醇及與藥物的聯(lián)用｜除了利用VD3作為補充劑，有些臨床試驗以天然發(fā)生的骨化三醇作為補充劑^[2]。

• 雖然有一部分這類實驗發(fā)現(xiàn)了骨化三醇對前列腺特異性抗原的調(diào)控，但其抗腫瘤的作用還很難被證實。不僅如此，考慮到高血鈣的并發(fā)癥，骨化三醇劑量的使用還存在很多爭議。

• 有少數(shù)的實驗為提高骨化三醇的效果，給男性前列腺癌患者每周服用一次大劑量的骨化三醇并結(jié)合萘普生（抑制前列腺素的合成）的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)兩者共同作用延緩癌癥進程的效果更加明顯^[15]。

• 雖然早期的試驗顯示，與多西他賽（又名多西紫杉醇，常用的抗癌藥物）的聯(lián)用能提高去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate canc單用比，骨化三醇與多西他賽er）的總體存活率，但后續(xù)試驗的結(jié)果并不理想，臨床試驗已經(jīng)早早地終止了^[16]。

• 雖然臨床前實驗表明骨化三醇與細胞毒素劑有協(xié)同或者累加作用，但臨床實驗的結(jié)果并不理想^[17]。

對與VD和骨化三醇的抗癌作用，現(xiàn)階段的隨機臨床試驗結(jié)果并不能給出確定的結(jié)論。還有很多潛在的問題等待之后的實驗研究來解決，這包括^[2]：

• 理想的抗癌VD補劑的形式（食源VD，骨化三醇或類似物）；

• 目標(biāo)VD血液濃度；

• 理想的給藥方案（連貫或間歇治療）；

• 最佳的聯(lián)合藥劑；

• VD干預(yù)治療的最佳時間,以及癌癥不同時期的最佳藥量^[1]；

• 鈣補劑是否需要常規(guī)加入VD補劑中？

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