芪歸藥對在 DN 中的應(yīng)用進 行理論探討， 以期為今后更深入的研究提供參考。
1 氣虛血瘀是 DN 的核心病機
祖國醫(yī)學(xué)將 DN 歸于 “虛勞 ” “水腫” 等范疇， 臨床 醫(yī)家多從 “濁、 虛、 瘀、 毒” 角度闡釋其病機 ［5 －6 ］ 。雖然 DN 的病理因素復(fù)雜， 病機重點在不同階段亦不同， 但 “氣虛血瘀” 貫穿整個疾病過程始終。表現(xiàn)為 “本虛標 實” ， 本虛有氣血陰陽之別， 且以氣虛為主;標實即氣 滯、 痰濁、 瘀血， 又以瘀血為重;故應(yīng)以益氣活血為基本 治法， 同時兼顧虛實、 標本同治。
1. 1 氣虛為本 DN 的病位主要在腎， 與肺、 脾、 胃相 關(guān)， 多由消渴日久損及腎臟而致 。《靈樞·五變》 曰: “五臟皆柔弱者， 善病消癉” ， 指出五臟柔弱是消渴的 發(fā)病基礎(chǔ) ;《金匱要略》 應(yīng)用白虎加人參湯、 腎氣丸治 療消渴， 從病因病機、 選方用藥的角度驗證了氣虛是消 渴病的基本病機。肺、 脾、 腎氣虛推動無力， 精血津液 運行不暢則津停、 血瘀， 繼而出現(xiàn)壞疽、 中風、 水腫等變 證， 故作為消渴病變證之一， DN 發(fā)病以氣虛為本。
1. 2 血瘀為標 《素問·調(diào)經(jīng)論》 提出 “血氣不和， 百 病乃變化而生” ， 可見氣血失和是導(dǎo)致疾病的根本原 因。消渴日久則氣陰兩傷， 氣虛無力行血、 攝血， 血行 不暢則瘀， 血不循經(jīng)溢于脈外亦成瘀;陰虛煎灼津液，陰虧液少致血行凝滯而瘀。瘀血形成后又可妨礙氣 機， 造成惡性循環(huán)， 終致病情加重、 變證百出。因此， 瘀 血亦是 DN 發(fā)病的重要因素， 恰好也符合中醫(yī)的 “久病 必虛 ” “久病必瘀” 。
2 芪歸藥對的配伍意義
2. 1 益氣生血 《靈樞·決氣》 曰 :“中焦受氣取汁， 變化而赤， 是謂血” ， 飲食入胃， 經(jīng)脾胃運化為營氣、 津 液， 化生為血。其中每個過程均有賴于臟腑的氣化， 即 氣能生血。黃芪善補脾肺之氣， 配伍當歸養(yǎng)血和營， 可 使氣旺血生、 陽生陰長 ?！秲?nèi)外傷辨惑論》 所載當歸補 血湯， 方中重用黃芪為君， 正是芪歸藥對益氣生血的體 現(xiàn)。
2. 2 益氣攝血 血行脈中， 環(huán)流不休， 依靠氣的固攝 作用 。《血證論》 指出“血之運行上下， 全賴乎脾” ， 因 此氣能攝血， 實為脾主統(tǒng)血的作用。脾為氣血運行之 樞紐， 居中央而灌四傍， 將水谷之精化生的營血津液上 輸心肺， 下達肝腎。若脾虛無力統(tǒng)血， 則血不循經(jīng)而出 血。治療需以益氣攝血之法方能止血， 如歸脾湯中黃 芪益氣攝血而止血， 佐以當歸補血和血， 用以治療脾不 統(tǒng)血證及心脾氣血兩虛證。
2. 3 益氣活血 《普濟方》 言 :“氣行則血行， 氣止則 血止” ， 氣為血帥， 氣虛推動乏力， 血行不暢， 漸致血 瘀。黃芪甘溫升發(fā)， 善于補氣;當歸作為“血中氣藥” ， 長于活血通脈， 二藥相合可益氣活血。代表方劑補陽 還五湯中就含有芪歸藥對， 重用四兩黃芪， 大補元氣以 助血行。
3 芪歸藥對在 DN 中應(yīng)用的藥理學(xué)研究 近年來關(guān)于芪歸藥防治 DN 中的研究， 主要集中 于當歸補血湯。其發(fā)揮保護腎功能、 延緩 DN 進展的 作用機制主要體現(xiàn)在以下幾方面。
3. 1 減少尿蛋白 微量白蛋白尿是診斷 DN 的標志， 尿蛋白的多少也與 DN 病情預(yù)后密切相關(guān)。魏明剛 等 ［7 ］ Meta 分析的結(jié)果顯示， 在進行相同常規(guī)治療的前 提下， 應(yīng)用黃芪當歸的 DN 患者24 h 蛋白尿明顯減少， 而不同的治療方案對腎功能無明顯影響。進一步的實 驗表明 ［8 ］ ， 當歸補血湯可以減少蛋白尿， 抑制系膜細胞 的增殖， 減少腎小管間質(zhì)的病變， 保護膜結(jié)構(gòu)的完整 性。另有研究 ［9 ］ 通過對 121 例 DN 患者治療前后的觀 察， 發(fā)現(xiàn)當歸補血湯組腎功能的改善優(yōu)于對照組， 24 h 尿微量白蛋白的量明顯低于對照組。亦有研究表 明 ［10 ］ 當歸活血湯可有效改善 DM 大鼠代謝紊亂， 升高 高密度脂蛋白(HDL)， 降低蛋白尿， 改善腎功能， 減輕 腎損傷。
3. 2 抑制腎小球系膜細胞(GMC) 增殖 GMC 的增 生、 肥大是導(dǎo)致腎小球硬化的主要原因， 在 DN 的發(fā)病 中也起到關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn) ［11 －13 ］ 當歸補血湯可以 抑制高糖引起的 GMC 增殖、 減少乙酰肝素酶表達， 從 而達到防止腎小球硬化發(fā)生、 發(fā)展及惡化的目的。龔 宇等 ［14 ］ 觀察了不同處理因素下 GMC 增殖的情況， 發(fā) 現(xiàn)高糖能夠促進 GMC 增殖， 但這一作用可被當歸補血 湯明顯抑制。姚瓊等 ［15 ］ 的研究也證實了這點， 并指出 在抑制系膜增生發(fā)揮作用的藥物主要是黃芪， 同時配 伍少量當歸后效應(yīng)更強， 正是 “善補陽者必陰中求陽， 善補陰者必陽中求陰” 的最好闡釋。
3. 3 抑制腎臟炎癥反應(yīng) 伴隨 DN 發(fā)病機制研究的 不斷深入， 炎癥在 DN 發(fā)病中的作用備受重視。在 DN 患者腎組織中， 已被證實存在多種炎癥細胞浸潤及 C 反應(yīng)蛋白(CＲP)、 炎癥因子的增加 ［16 ］ 。王秀萍等 ［17 ］ 證 實當歸補血湯可降低 NF － κB、 MCP －1 炎癥因子的表 達， 抑制腎臟炎癥反應(yīng)， 減輕 DN 腎臟損傷。周必發(fā) 等 ［18 ］ 亦觀察到當歸補血湯能夠抑制 TGF － β1mＲNA 及 NF － κB 蛋白的表達， 防止腎小球的硬化及間質(zhì)纖 維化， 延緩 DN 的發(fā)展。劉紅等 ［19 ］ 的研究也提示當歸 補血湯可以調(diào)節(jié)腎組織 NF － κB 信號通路， 減少炎癥 導(dǎo)致的損傷， 延緩慢性腎病的進展。
3. 4 抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激在 DN 的病理變 化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用 ［20 ］ 。因此， 抗氧化應(yīng)激成為 DN 防治的一個重要靶點。任小旦等 ［21 ］ 從蛋白層面和基 因?qū)用婢C實當歸補血湯能夠通過上調(diào)高糖條件下核 因子相關(guān)因子 2(Nrf2)的表達、 增強總超氧化物歧化 酶(T － SOD) 活性、 減少丙二醛(MDA)的生成， 從而 抵抗高糖引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)， 保護系膜細胞。 3. 5 抑制血管重建 血管新生在 DN 的發(fā)病中至關(guān) 重要。陳霞波等 ［22 －24 ］ 觀察了4 種中藥復(fù)方對 DM 大鼠 腎臟血管生成素、 酪氨酸激酶受體(Tie － 2)及血管內(nèi) 皮生長因子(VEGF)表達的影響， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)當歸補血 湯可通過抑制血管重建作用來治療大鼠 DN;又能夠 減少 DN 大鼠腎小球的截面積和體積， 改善腎小球足 細胞的融合， 降低基底膜增厚程度;同時比較 4 種中藥 復(fù)方， 當歸補血湯抑制腎小球糖蛋白沉淀的效果最佳。
4 單藥對 DN 的藥理學(xué)研究
動物實驗和臨床研究表明， 芪歸藥對中的黃芪、 當 歸及其有效成分對于改善 DN 的各種癥狀具有顯著效 果。
4. 1 黃芪 黃芪作為補氣藥， 有益氣固表、 利水消腫、 托瘡生肌的功效。其化學(xué)成分主要是多糖、 皂苷類、 黃 酮類等。近年的研究表明， 黃芪主要從減少蛋白尿、 抗 氧化、 調(diào)節(jié)細胞因子方面防治 DN。 楊天舒等 ［25 ］ Meta 分析結(jié)果顯示， 靜脈注射黃芪注 射液可顯著降低 DN 患者的尿蛋白水平。潘敏娟等 ［26 ］ 應(yīng)用黃芪煎劑干預(yù) DN 大鼠， 發(fā)現(xiàn)黃芪煎劑可以改善 氧化應(yīng)激， 降低足突寬度、 融合率及腎小球基底膜平均 厚度， 故推測黃芪煎劑可能通過改善氧化應(yīng)激狀態(tài)， 來 保護腎小球超微結(jié)構(gòu)。另有學(xué)者 ［27 －28 ］ 觀察到 DM 大 鼠體內(nèi) TGF － β1 與 CTGF 的高表達， 黃芪甲苷治療后 可呈劑量依賴性下調(diào)二者的水平， 從而減少細胞外基 質(zhì)堆積， 改善腎間質(zhì)纖維化。
4. 2 當歸 當歸為傘形科植物當歸的干燥根， 有補血 調(diào)經(jīng)、 活血止痛之功效， 主要成分有阿魏酸及多糖等， 其藥理作用廣泛， 應(yīng)用在呼吸、 循環(huán)、 血液、 免疫、 神經(jīng) 等各個系統(tǒng)。 有學(xué)者 ［29 ］ 對 80 例 DN 患者進行隨機分組， 實驗組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用阿魏酸鈉， 干預(yù) 4 周后發(fā)現(xiàn)， 實驗組尿素氮、 肌酐、 尿白蛋白排泄率均較治療前明顯 降低;徐晶等 ［30 ］ 的研究也發(fā)現(xiàn)， 阿魏酸鈉治療后的血 肌酐、 內(nèi)生肌酐清除率與治療前比較， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義， 說明阿魏酸鈉對 DN 患者的腎功能確有改善作 用。也有研究提出 ［31 ］ 當歸能夠增加 GMC 內(nèi)源性 BMP －7 的表達， 也能減輕 DM 大鼠腎臟的氧化應(yīng)激， 表明 當歸能夠改善 DN 的腎功能。
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