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2型糖尿病患者如何應用胰島素治療？2018 AACE來支招！

UKPDS研究表明，糖尿病的發(fā)展過程中胰島β細胞功能呈進行性下降，因此T2DM患者到疾病后期往往需要接受胰島素治療。然而，何時起始？如何起始？僅應用基礎胰島素血糖控制不佳時，如何強化治療？這是一直困擾臨床醫(yī)生和患者的問題。第27屆AACE年會上，Guillermo Umpierrez教授以“Intensive Insulin Therapy”為主題，圍繞T2DM的胰島素起始與強化，為我們帶來精彩演講。

基礎胰島素的起始治療

2018年《2018 AACE/ACE共識聲明：2型糖尿病綜合管理方案》推薦，患者HbA1c＞9%即可考慮起始胰島素治療。在口服降糖藥（OAD）基礎上聯(lián)合胰島素治療時，OAD繼續(xù)使用原劑量，基礎胰島素劑量則需根據患者HbA1c水平決定：若HbA1c＜8%，起始劑量為0.1-0.2 U/kg；若HbA1c＞8%，起始劑量為0.2-0.3 U/kg [1]。

· OAD+甘精胰島素可改善血糖控制，且低血糖風險更低

Treat-to-Target研究比較了甘精胰島素和NPH在T2DM治療中的療效及相關低血糖的發(fā)生風險，結果顯示，甘精胰島素與NPH均可改善血糖控制（6.96% vs. 6.97%），但甘精胰島素治療組低血糖事件發(fā)生率更低（P＜0.003）[2]。

· 與預混胰島素相比，甘精胰島素治療低血糖風險更低，體重增加更少，胰島素劑量更低

一項為期28周的研究納入233例OAD治療HbA1c ≥ 8.0%的患者，隨機接受每日兩次5~6 U預混胰島素或睡前10~12 U甘精胰島素治療。結果顯示，甘精胰島素治療組低血糖風險更低，體重增加更少，胰島素使用劑量更低  [3]。

預混或甘精胰島素治療的安全性和劑量

T2DM的胰島素強化治療

在基礎胰島素起始治療的基礎上，積極調整基礎胰島素劑量，如果患者血糖控制仍然不佳，需使用強化治療方案。

· 基礎追加或基礎-餐時胰島素方案

當僅用基礎胰島素控制不佳時，可在原治療基礎上采用僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素的方案。之后根據血糖控制情況決定是否在其他餐前加用餐時胰島素。

2011年，Giugliano D等對48項隨機對照試驗進行了系統(tǒng)回顧，旨在評估不同胰島素類似物治療方案的有效性，其中12項研究（2,114例患者）使用基礎-餐時方案，血糖達標（HbA1c＜7%）的患者比例達53.9%，較僅應用基礎胰島素的患者提高12%-14%。每例患者平均30天低血糖發(fā)生頻次為0.88，最終胰島素劑量為0.89 U/kg [4]。

· 基礎胰島素+GLP-1受體激動劑

基礎胰島素可以增加外周對葡糖糖的利用，減少肝糖輸出，有效控制空腹血糖，但可能造成體重的增加、加大胰島素抵抗，而GLP-1能夠有效地控制餐后血糖，并改善胰島素抵抗、減輕體重，基于這一協(xié)同互補作用，胰島素和GLP-1受體激動劑聯(lián)合能夠有效調節(jié)血糖，控制體重，并減少胰島素用量 [5]。

目前有多項研究探討了基礎胰島素+GLP-1受體激動劑的有效性和安全性。與甘精胰島素+安慰劑組相比，甘精胰島素+艾塞那肽治療30周后，患者HbA1c下降更顯著（1.74% VS 1.04%，P＜0.001），體重降低1.8kg [6]；德谷胰島素+利拉魯肽治療T2DM患者26周后，HbA1c降幅較僅德谷胰島素治療組更顯著（1.9% VS 0.9%, P＜0.0001），且體重降低了2.7kg [7]。此外，GetGoal-L-C研究表明，基礎胰島素+利司那肽治療24周后，HbA1c較基線變化均值變化優(yōu)于基礎胰島素+安慰劑組（P＜0.001），且有更多的患者達到HbA1c＜7%（37.3% VS 13.6%）或 ≤ 6.5%（22.3% VS 5.9%）的目標（P＜0.001）。

LixiLan是甘精胰島素與利司那肽的固定聯(lián)合制劑。LixiLan-O研究結果顯示，與單用利司那肽或甘精胰島素治療組相比，LixiLan治療組患者的HbA1c水平降幅更顯著（均P＜0.0001）。LixiLan-L研究的數據也證實，治療30周后，甘精胰島素治療組患者平均HbA1c降至7.5%，LixiLan治療組患者HbA1c降幅更大（30周時平均HbA1c 6.9%，降幅差異-0.52%，P＜0.0001）[8]。

注：目前沒有任何一種GLP-1受體激動劑與基礎胰島素聯(lián)合使用的適應癥在國內獲批

· 胰島素+DPP-4抑制劑

根據FDA數據，與安慰劑+胰島素治療相比，DPP-4抑制劑+胰島素治療患者血糖控制更佳（與安慰劑相比，均P＜0.05），此外，嚴重低血糖風險降低、體重變化相似 [1]。

不同DPP-4抑制劑+胰島素治療后HbA1c較基線變化

注：以上4種DPP4抑制劑，除西格列汀外，其他藥物在中國均未獲批與胰島素聯(lián)用適應癥

· 胰島素+SGLT-2抑制劑

近幾年關于SGLT-2抑制劑+胰島素治療的研究顯示[9],[10],[11]，對于胰島素治療血糖控制不佳的患者，與安慰劑+胰島素治療組相比，SGLT-2抑制劑+胰島素治療組血糖改善更顯著，嚴重低血糖及體重增加的風險更低[1],[12]。

SGLT-2抑制劑+胰島素治療后HbA1c較基線變化

注：坎格列凈目前尚未在中國上市；恩格列凈、達格列凈已在中國上市，但尚未獲批與胰島素聯(lián)用適應癥

綜上所述，糖尿病患者在OAD治療控制不佳時，可起始基礎胰島素，當僅基礎胰島素血糖控制不佳時，可聯(lián)合其他藥物進行強化治療。

1. 2018 AACE：F61-In-Depth Symposium for Endocrine Physician Assistants and Nurse Practitioners: Intensive Insulin Therapy

2. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, Insulin Glargine 4002 Study Investigators. Diabetes Care 2003,26(11):3080-3086

3. Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Diabetes Care 2005,28(2):260-265

4. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Esposito K. Diabetes Res Clin Pract 2011,92(1):1-10

5. 郭暢，李強. 胰島素聯(lián)合治療的新選擇——基礎胰島素+GLP-1受體激動劑. 藥品評價2016,13(7):28-32

6. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, et al. Ann Intern Med 2011,154:103-112

7. Buse JB, Vilsb?ll T, Thurman J, et al. Diabetes Care 2014;37:2926-2933

8. Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C, et al. Diabetes Care 2016,39(11):1972-1980

9. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw, et al. Diabetes Care 2015,38(3):403-411

10. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. Diabetes Care 2014,37(7):1815-1823

11. Wilding J, Woo V, Rohwedder K, et al. Diabetes Obes Metab 2014,16(2):124-136

12. Cefalu WT, Leiter LA, de Bruin TW, et al. Diabetes Care 2015,38(7):1218-1227

SACN.DIA.18.05.4249j 有效期至2020年6月

編輯 | 蔣嫣燕