慢性乙型肝炎（CHB）臨床治愈從早期探索，到概念確認(rèn)，到證據(jù)累積，如今已經(jīng)進(jìn)入快速發(fā)展的深入探索階段。臨床實(shí)踐證明，以直接抗病毒藥物如核苷（酸）類似物（NA）或免疫調(diào)節(jié)劑序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對(duì)部分優(yōu)勢人群顯示出良好的療效，同時(shí)有很多在研新藥展現(xiàn)良好前景。2022年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)肝纖維化專題會(huì)（APASL STC 2022 on Liver Fibrosis）“病因管理：病毒性肝炎”研討會(huì)上，美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Calvin Q. PAN（潘啟安）教授圍繞CHB治療的現(xiàn)狀、HBV治愈的定義和效果、現(xiàn)行功能性治愈的藥物策略以及未來的研究方向和潛在新靶點(diǎn)等方面，展開深入交流和探討。對(duì)有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的人群，即活動(dòng)性HBV感染、肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）高危人群，進(jìn)行治療的目的是預(yù)防肝硬化或HCC發(fā)生。高危人群包括活動(dòng)性CHB（HBeAg /-）、進(jìn)展期纖維化或肝硬化、HIV或HDV共感染，以及特殊人群（免疫調(diào)節(jié)治療患者、孕婦、CHB進(jìn)展為HCC的患者）。低危人群可以延期治療，包括非活動(dòng)性HBV感染人群（HBV DNA<2000 IU/mL，ALT持續(xù)正常）和免疫耐受（<30歲）人群。
現(xiàn)階段臨床針對(duì)CHB治療的藥物主要有兩大類，即NA，如恩替卡韋（ETV）、丙酚替諾福韋（TAF）和替諾福韋酯（TDF），以及聚乙二醇干擾素α（Peg-IFN α）等。目前NA一線口服療法耐受性好、療效高且耐藥風(fēng)險(xiǎn)低，建議如下用藥：②有合并癥或年齡>60歲（骨骼疾病、腎功能異常）患者：TAF或ETV；③免疫調(diào)節(jié)治療或HCC患者：ETV、TAF或TDF；④有拉米夫定暴露史的HIV感染者：TAF或TDF；⑤孕婦：TDF。
聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFN α-2a）適用于HBV基因型A或B、高ALT和代償期患者。目前可以實(shí)現(xiàn)部分治愈或功能性治愈，但不能實(shí)現(xiàn)完全徹底治愈。部分治愈是指完成有限治療后HBsAg陽性；功能性治愈是指完成有限治療后HBsAg陰性但能檢測到cccDNA；完全治愈是指檢測不到cccDNA。
經(jīng)抗HBV藥物實(shí)現(xiàn)部分治愈后，持續(xù)的HBV DNA抑制可帶來諸多獲益：降低肝硬化的發(fā)病率、逆轉(zhuǎn)纖維化或肝硬化、逆轉(zhuǎn)肝功能失代償、降低HCC風(fēng)險(xiǎn)、降低肝臟相關(guān)死亡率和提高存活率。現(xiàn)有抗病毒治療藥物在追求功能性治愈目標(biāo)上的作用詳見圖1。圖1.現(xiàn)有抗病毒藥物追求功能性治愈
（引自報(bào)告幻燈）
目前的治療方案是否還有優(yōu)化空間？答案是肯定的，完善停用NA方案可提高HBsAg清除率。符合停藥標(biāo)準(zhǔn)的HBeAg陰性CHB患者是：經(jīng)NA治療實(shí)現(xiàn)HBV DNA陰性≥3年且無肝硬化。停用NA的HBsAg清除率高于持續(xù)NA治療，且可識(shí)別出非活動(dòng)性CHB，這部分患者無需再次治療。隨著抗病毒治療的發(fā)展，HBsAg定量（qHBsAg）檢測的臨床應(yīng)用成為研究的熱點(diǎn)。SWAP多中心、隨機(jī)研究納入4家中心21歲～70歲、接受NA治療>12個(gè)月且HBV DNA陰性的CHB患者。將患者以2：2：1隨機(jī)分為三組：患者分別換用（switch）或加用（add-on）PEG IFNα-2b治療48周，隨訪24周；對(duì)照組繼續(xù)接受NA治療48周，隨訪24周。ITT分析顯示加用或換用PEG IFNα組在72周時(shí)達(dá)到HBsAg清除、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、qHBsAg<200 IU/mL、qHBsAg<100 IU/mL的患者比例明顯高于對(duì)照組；加用PEG IFNα治療的復(fù)發(fā)率比換用組更低。現(xiàn)有治療策略主要從抑制病毒復(fù)制、降低病毒抗原水平和增強(qiáng)人體免疫應(yīng)答三個(gè)方面著手。若想提高功能性治愈率，則可能需要多種藥物聯(lián)合治療。
抑制病毒復(fù)制的藥物有：①NA，例如ETV、TDF和TAF；②進(jìn)入抑制劑，例如Bulevirtide；③衣殼抑制劑，例如ABI-H0731、JNJ-6379和RO7-49389。降低病毒抗原水平的藥物有：①小干擾RNA（siRNAs），例如JNJ-3989、VIR-2218、AB-729、RF-6346；②反義寡核苷酸（ASO），例如GSK3228836；③鎖核酸（LNA），例如RO7062931；④核酸聚合物（NAP），例如REP2139/2165、ALG10133。增強(qiáng)免疫應(yīng)答的藥物有：①PEG-IFN；②TLR7激動(dòng)劑，例如RG7854；③TLR8激動(dòng)劑，例如GS-9688；④PD-1/PD-LI抑制劑，例如Nivolumab、REGN2810、GS4224和ASC22；⑤治療性疫苗。HBV治療的未來：在研新藥和潛在新靶點(diǎn)
有50余款新藥處于不同的研發(fā)階段，其中至少25款藥物已經(jīng)完成I期臨床試驗(yàn)。HBV生命周期的每個(gè)階段都可能是HBV的治療靶點(diǎn)，例如：①HBV進(jìn)入抑制劑：Bulevirtide（Myrcludex-B）；②靶向cccDNA：CRISPR-CAS9抑制劑、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）抑制劑；③RNA干擾（RNAi）：JNJ-3989；④衣殼/核心蛋白調(diào)節(jié)劑（CAMs）：JNJ-6378、ABI-H0731（詳見圖2）；⑤聚合酶抑制劑：ETV、TDF、TAF；⑥病毒聚合酶RNases抑制劑；⑦核酸聚合物（NAPs）：HBsAg釋放抑制劑：REP2139/REP2165。
圖2. ABI-H0731II期研究
（引自報(bào)告幻燈）
其中較有前景的靶點(diǎn)主要是靶向HBV生命周期的抗病毒治療以及免疫調(diào)節(jié)療法。例如，靶向HBV生命周期的抗病毒治療包括：①CRISPR-Cas9基因組編輯核酸酶：靶向并切割cccDNA或特定基因（X），但對(duì)于整合的病毒基因組不可行；②表觀遺傳沉默：靶向HBx蛋白以調(diào)節(jié)其與cccDNA的結(jié)合，促進(jìn)降解和減少轉(zhuǎn)錄。免疫調(diào)節(jié)療法包括：HBV中和單克隆抗體、治療性疫苗、增強(qiáng)T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的免疫工程細(xì)胞以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（詳見圖3）。
圖3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑與NA聯(lián)合治療
（引自報(bào)告幻燈）
目前，經(jīng)NA治療后停藥方案可在3～5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)約20%的功能性治愈，HBsAg<100 IU/mL者的HBsAg清除率最高。SWAP研究顯示，PEG-IFN顯著增加了HBsAg清除率（8%～14%），加用治療（add-on）策略安全性最高，并能實(shí)現(xiàn)與換用（switch）策略相似的HBsAg清除率。有大量HBV新藥處于I期或II期研究階段，siRNA和CAMs是臨床開發(fā)中最常見的類型。與免疫調(diào)節(jié)化合物的聯(lián)合治療有可能實(shí)現(xiàn)功能性治愈目標(biāo)。
