自殺傾向和抗抑郁藥物

對抑郁癥(MDD)和其他精神障礙的短期臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了兒童、青少年和青年([24歲)患者自殺觀念和實施自殺行為(自殺傾向)的風(fēng)險。任何人如果考慮將本品或其他抗抑郁藥物用于兒童、青少年或青年([24歲)，都必須權(quán)衡臨床需求和風(fēng)險。短期臨床試驗沒有顯示出，與安慰劑相比年齡大于24歲的成年人使用抗抑郁藥物會增加自殺傾向的風(fēng)險;在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物使自殺傾向的風(fēng)險有所降低。抑郁和某些精神障礙本身與自殺風(fēng)險的增加有關(guān)，必須密切觀察和合理監(jiān)測所有年齡患者使用抗抑郁藥物治療開始后的臨床癥狀的惡化、自殺傾向、行為的異常變化。應(yīng)建議家屬和看護者必須密切觀察并與醫(yī)生進行溝通。本品未被批準(zhǔn)用于兒童患者(見【警告】、【注意事項】和【兒童用藥】)。

活性成份:草酸艾司西酞普蘭。

化學(xué)名稱:S(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈草酸鹽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

分子式:C20H21FN2O·C2H2O4

分子量:414.43

片劑5mg:為圓形、白色薄膜衣片。10mg:橢圓形、白色薄膜衣片。

治療抑郁障礙，治療伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙。

(1)5mg (2)10mg

用法:口服，可以與食物同服。

用量:

抑郁障礙

每日1次。常用劑量為每日10 mg，根據(jù)患者的個體反應(yīng)，每日最大劑量可以增加至20 mg。通常2-4周即可獲得抗抑郁療效。癥狀緩解后，應(yīng)持續(xù)治療至少6個月以鞏固療效。

伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙

每日1次。建議起始劑量為每日5 mg，持續(xù)1周后增加至每日10 mg，根據(jù)患者的個體反應(yīng)，劑量還可以繼續(xù)增加，至最大劑量每日20 mg。

治療約3個月可取得最佳療效。療程一般持續(xù)數(shù)月。

老年患者(]65歲)

推薦以上述常規(guī)起始劑量的半量開始治療，最大劑量也應(yīng)相應(yīng)降低。

兒童和青少年([18歲)

本品不適用于兒童和18歲以下的青少年。

腎功能降低者

輕中度腎功能降低者不需要調(diào)整劑量，嚴(yán)重腎功能降低(CLcr[30 mL/分鐘)的患者慎用。

肝臟功能降低者

建議起始劑量每日5 mg，持續(xù)治療2周。根據(jù)患者的個體反應(yīng)，劑量可以增加至每日10 mg。建議對肝功能嚴(yán)重降低的患者需注意并進行特別謹(jǐn)慎的劑量增加。

細(xì)胞色素P450 2C(CYP2C19)慢代謝者

對于已知是CYP 2C19慢代謝的患者，建議起始劑量每日5 mg，持續(xù)治療2周。根據(jù)患者的個體反應(yīng)，可將劑量增加至每日10 mg。

停藥癥狀 :應(yīng)避免突然停藥。需要停止本品治療時，應(yīng)該在1-2周內(nèi)逐漸減少劑量，以避免出現(xiàn)停藥癥狀。

每日20 mg以上劑量的安全性還未得到證實。

不良反應(yīng)多發(fā)生在開始治療的第1-2周，持續(xù)治療后不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和發(fā)生率都會降低。

根據(jù)器官系統(tǒng)分類和頻率將SSRI藥物和艾司西酞普蘭已報道的在安慰劑對照臨床研究和上市后自發(fā)報告的已知不良反應(yīng)列于下表。

發(fā)生率是由臨床試驗得來的;所列的發(fā)生率未經(jīng)安慰劑校正。發(fā)生率的定義如下:很常見(≥1/10)，常見(≥1/100至[1/10)，少見(≥1/1000至[1/100)，罕見(≥1/10,000至[1/1000)，非常罕見([1/10000)，未知(不能通過已有的數(shù)據(jù)估計)。

1.在本品治療或中斷治療的早期已報告有自殺意識和自殺行為的事件。

2.此類事件報告于SSRI類藥物治療中。

上市后報道的QT-間期延長的案例，主要存在于已有心臟病的患者中，原因尚不清楚。在一項健康受試者的雙盲安慰劑對照研究中，使用本品10mg/天組患者的心電圖的QTC(Fridericia校正)間期較基線時改變了4.3毫秒，30mg/天組改變了10.7毫秒。

停止使用SSRIs/SNRIs(特別是突然停止)常常會出現(xiàn)停藥癥狀。頭暈，感覺障礙(包括感覺異常和電休克感覺)，睡眠障礙(包括失眠和緊張的夢)，激越和焦慮，惡心和/或嘔吐，震顫，意識模糊，出汗，頭痛，腹瀉，心悸，情緒不穩(wěn)，易怒，和視覺障礙為最常報道的反應(yīng)。一般這些事件為輕度或中度且為自限性，但是在一些患者中可能會嚴(yán)重或時間延長。因此建議不再需要本品治療時，應(yīng)逐漸減少劑量到停藥。(參見用法用量和注意事項)

1. 對本品活性成份或任一輔料過敏者禁止使用。

2. 禁止與非選擇性、不可逆性單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用(參見【警告】和【藥物相互作用】)。

3. 禁止與利奈唑胺合并用藥，詳見【藥物相互作用】。

4. 禁止與匹莫齊特合并用藥，詳見【藥物相互作用】。

5. 在已知患有QT間期延長或先天性QT綜合征的患者中，禁止使用本品。

抗抑郁劑不適用于兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)本品治療組發(fā)生與自殺相關(guān)的行為(自殺企圖和自殺觀念)和敵意(攻擊性，對抗行為和易怒)的頻率高于安慰劑組。即使是為了臨床試驗臨床需要，仍需密切監(jiān)測患者的自殺征兆。

下列的特殊警告和慎用適用于各類SSRI類藥物。

矛盾性焦慮

一些驚恐障礙患者在接受抗抑郁藥物治療初期，可能會加重焦慮癥狀，這種矛盾性反應(yīng)通常會在治療開始后的2周內(nèi)逐漸減輕。建議降低起始劑量可以減少藥物的這種致焦慮效應(yīng)。

癲癇發(fā)作

首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者或曾診斷為癲癇的患者在癲癇發(fā)作頻率增加時，應(yīng)停止使用本品。SSRI類藥物應(yīng)避免用于不穩(wěn)定的癲癇發(fā)作患者，應(yīng)該對已經(jīng)得到控制的癲癇發(fā)作患者在治療期間進行監(jiān)測。

躁狂

SSRI類藥物應(yīng)慎用于有躁狂或輕躁狂發(fā)作史的患者。轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作的患者應(yīng)停止使用SSRI類藥物。

糖尿病

對于糖尿病患者，使用SSRI類藥物治療可能會影響對血糖的調(diào)節(jié)。使用胰島素和/或口服降糖藥的患者，需要調(diào)整這些藥物的劑量。

自殺、自殺觀念或病情惡化

抑郁癥本身固有癥狀可能出現(xiàn)自殺企圖，自傷和自殺(自殺相關(guān)的事件)，并會一直持續(xù)，直至由于治療而出現(xiàn)顯著改善。由于在治療的最初幾周或其后數(shù)周內(nèi)可能尚未改善，因此使用抗抑郁劑的患者在疾病改善前應(yīng)進行密切監(jiān)測。臨床經(jīng)驗普遍認(rèn)為在恢復(fù)的早期階段自殺的風(fēng)險可能會增加。使用本品發(fā)生的其他精神類事件也和自殺相關(guān)事件風(fēng)險的增加有關(guān)。另外，精神類事件可能并發(fā)于抑郁障礙。當(dāng)治療抑郁伴發(fā)的其它精神障礙時，也應(yīng)進行此類預(yù)防。在本品治療前有過自殺相關(guān)事件或有嚴(yán)重自殺觀念的患者，已知具有自殺觀念或自殺企圖的風(fēng)險更大，在治療期間應(yīng)該謹(jǐn)慎監(jiān)護。在對成年抑郁障礙患者的抗抑郁藥物和安慰劑對照研究的meta分析表明，在25歲以下的患者中，抗抑郁藥物治療的患者比安慰劑治療的患者出現(xiàn)自殺行為的風(fēng)險增高。應(yīng)該在抗抑郁藥物治療期間，密切監(jiān)察患者，特別是有高風(fēng)險的患者或是治療早期和劑量調(diào)整期。

患者(和患者的照料者)應(yīng)該密切監(jiān)視任何臨床惡化、自殺行為或意念和異常的行為變化，如果這些癥狀出現(xiàn)應(yīng)立即尋求醫(yī)學(xué)建議。

靜坐不能/精神運動不安

使用SSRIs/SNRIs與靜坐不能的發(fā)生有關(guān)，表現(xiàn)為受試者不情愿或感到痛苦的煩亂不安，需要經(jīng)常移動，無法安靜的坐著或站著。靜坐不能大多數(shù)發(fā)生在治療的初始幾周。患者如果出現(xiàn)這些癥狀，繼續(xù)增加劑量可能是有害的。

低鈉血癥

罕有使用SSRI類藥物出現(xiàn)低鈉血癥(可能是由于抗利尿激素的異常分泌引起的)的報告，通常在停止藥物治療后癥狀緩解。有這類危險的患者如老年人、肝硬化患者或合并已知可以引起低鈉血癥的藥物時，應(yīng)注意。

出血

有使用SSRI類藥物發(fā)生皮下出血的報告，如瘀斑和紫癜。建議在下列人群中使用SSRI類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，包括 :合并使用口服抗凝劑的患者、或者合并使用已知對血小板功能有影響的藥物(如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類藥物、大部分三環(huán)類抗抑郁藥物、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥物、噻氯匹定和雙嘧達(dá)莫)和已知有出血傾向的患者。

電抽搐治療(ECT)

目前關(guān)于合用SSRI類藥物和電抽搐治療只有有限的臨床經(jīng)驗，因此，建議慎重。

可逆性、選擇性MAO-A抑制劑

一般不推薦本品與MAO-A抑制劑合用，因為可能存在5-羥色胺綜合征的危險。(參見藥物相互作用)

與非選擇性、不可逆性MAO抑制劑的合并使用見藥物相互作用項。

5-羥色胺綜合征

建議本品與5-羥色胺能藥物(如舒馬曲坦或其它曲坦類藥物、曲馬多和色氨酸)合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。有罕見病例報告合并使用SSRI類藥物和5-羥色胺能藥物治療時出現(xiàn)了5-羥色胺綜合征。合并后如果出現(xiàn)了下述癥狀，如激越、震顫、肌陣攣和高熱等，提示可能發(fā)生了5-羥色胺綜合征。如果出現(xiàn)這種問題，應(yīng)立即停用SSRI和5-羥色胺能藥物，并給予對癥治療。

圣約翰草

合并使用SSRI類藥物和含有圣約翰草(金絲桃素)的中草藥可能會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

停藥癥狀

停藥癥狀在中斷治療時是很常見的，特別是在突然停藥時(參見不良反應(yīng))。在觀察到的臨床試驗不良事件中，約有25%使用本品治療的患者及15%使用安慰劑的患者出現(xiàn)停藥癥狀。停藥癥狀的風(fēng)險可能取決于幾個因素，包括治療持續(xù)的時間和劑量、劑量減少的速率。最常報道的停藥反應(yīng)有頭暈，感覺障礙(包括感覺異常和電抽搐感覺)，睡眠障礙(包括失眠和緊張的)，激越和焦慮，惡心和/或嘔吐，震顫，意識模糊，出汗，頭痛，腹瀉，心悸，情緒不穩(wěn)，易怒，和視覺障礙。通常這些癥狀為輕度到中度，但是，一些患者程度可能為重度。這些癥狀通常發(fā)生在中斷治療初始的幾天內(nèi)，很少有報道這些癥狀發(fā)生在由于疏忽漏服藥物的患者中。

一般來說，這些癥狀是自限性的，通常在2周內(nèi)消除，雖然在一些個體中可能時間會延長(2-3個月或更長)。因此建議在停藥時要根據(jù)患者的需求，經(jīng)歷一個幾周或幾個月的逐漸減量的過程。

對駕車及操作機器能力的影響

盡管研究顯示本品不影響智力水平和精神運動性操作，但任何精神活性藥物都可能影響判斷和技能?；颊邞?yīng)注意可能影響駕駛汽車和操作機器能力的潛在危險性。

請置于兒童不易拿到處。

孕婦

關(guān)于孕婦使用本品的臨床數(shù)據(jù)有限。

在大鼠的生殖毒理研究中觀察到其致畸作用，但未發(fā)現(xiàn)致畸發(fā)生率增加。本品用于孕婦的臨床資料有限。本品不應(yīng)用于孕婦，如有臨床需要，只有在慎重考慮其風(fēng)險/利益后方可使用。

如有孕婦使用本品，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測胎兒直到妊娠晚期，特別是在妊娠末3個月。在懷孕期間應(yīng)避免突然停藥。孕婦一直使用SSRI類藥物直到新生兒出生，報告的新生兒會出現(xiàn)以下效應(yīng):呼吸窘迫，紫紺，呼吸暫停，癲癇發(fā)作，體溫不穩(wěn)，嘔吐，低血糖，易激惹，震顫，張力亢進，肌肉張力增加，神經(jīng)過敏，昏睡，持續(xù)哭鬧，嗜睡，吮吸或入睡困難?？赡苁?-羥色胺能作用或停藥綜合征。孕婦使用SSRI類藥物時不應(yīng)突然停藥。大多數(shù)情況并發(fā)癥會在分娩后立即或很快([24小時)出現(xiàn)。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明在孕婦中使用SSRI類藥物，特別是妊娠晚期，可能增加新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的風(fēng)險(PPHN)。在1000個使用SSRI的孕婦中觀察到約5例。在一群人群中，每1000個孕婦中有1至2例發(fā)生PPHN。

哺乳期婦女

艾司西酞普蘭可在乳汁中分泌，哺乳婦女不應(yīng)接受本品治療或在用藥期間停止哺乳。

抗抑郁劑不適用于兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)本品組發(fā)生與自殺相關(guān)的行為(自殺企圖和自殺觀念)和敵意(攻擊性，對抗行為和易怒)的頻率高于安慰劑組。即使是為了臨床試驗，仍需密切監(jiān)測患者的自殺表現(xiàn)。

請參見【用法用量】

藥效學(xué)相互作用

禁忌合用:

非選擇性M、不可逆AOIs

有接受SSRI類藥物治療的患者合并使用非選擇性單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和近期停服SSRI類藥物治療而開始MAOI治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告，有些患者出現(xiàn)了5-羥色胺綜合征。

本品禁忌與非選擇性MAOIs合用?？梢栽谕Ｖ共豢赡嫘訫AOI治療至少14天后和可逆性MAOI(如 :嗎氯貝胺)至少1天后，開始本品治療。停止本品治療后至少間隔7天，可以開始非選擇性的，MAOI治療。

匹莫齊特

使用本品40 mg每天治療的患者同時服用單劑量2 mg的匹莫齊特可導(dǎo)致匹莫齊特AUC和最大血藥濃度的升高，即使在整個研究中并不一致。匹莫齊特和西酞普蘭聯(lián)合服用會導(dǎo)致QTc間期延長大約10毫秒。由于匹莫齊特較低劑量即可發(fā)生相互作用，所以禁止艾司西酞普蘭和匹莫齊特聯(lián)用。

需要謹(jǐn)慎注意的合并治療:

可逆性、選擇性MAO-A抑制劑(嗎氯貝胺)。

由于5-羥色胺綜合征的危險，不推薦本品與MAO-A抑制劑合用。如確實需要合并治療，應(yīng)以最小推薦起始劑量開始，且要加強臨床監(jiān)測。

可以在停止可逆性MAOI治療至少1天后，開始本品治療。

司來吉蘭

與司來吉蘭(一種不可逆的MAO-B抑制劑)合并使用需謹(jǐn)慎，因為可能出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的危險。

5-羥色胺能藥物

與5-羥色胺能藥物合用(如曲馬多、舒馬曲坦和其它曲坦類藥物)可能會導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。

降低癲癇發(fā)作閾值的藥物

SSRI類藥物可以降低癲癇發(fā)作閾值，建議與能降低癲癇發(fā)作閾值的其它藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。如抗抑郁劑(三環(huán)類，SSRIs)，精神安定劑(吩噻嗪類，硫雜蒽類，丁酰苯類)，甲氟喹，丁胺苯丙胺和曲馬多。

鋰鹽，色氨酸

有合用SSRI類藥物和鋰鹽或色氨酸產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的報告，因此應(yīng)謹(jǐn)慎合用SSRI類藥物和這些藥物。

圣約翰草

合用SSRI類藥物和含有圣約翰草(金絲桃素)的中草藥，可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

出血

本品與口服抗凝劑合用時，可能會改變此類藥物的抗凝效應(yīng)。接受口服抗凝劑治療的患者應(yīng)特別注意在開始或停止本品治療時監(jiān)測抗凝效應(yīng)。

酒精

本品與酒精之間沒有藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面的相互作用。但與其它精神活性藥物一樣，不建議與酒精合用。

藥代動力學(xué)相互作用

影響本品的藥代動力學(xué)的其它藥物

本品在體內(nèi)代謝主要由CYP 2C19介導(dǎo)，CYP 3A4和CYP 2D6也參與其代謝，但影響較小。本品的主要代謝產(chǎn)物去甲基草酸艾司西酞普蘭也可能部分由CYP 2D6催化。

合并使用奧美拉唑(CYP 2C19酶抑制劑)會導(dǎo)致本品的血漿濃度中度升高(大約50%)。

艾司西酞普蘭與西咪替丁(多種酶的中等強度抑制劑)合用可以中度增加艾司西酞普蘭的血漿濃度(大約70%)。

因此當(dāng)本品達(dá)到治療劑量的上限時，應(yīng)謹(jǐn)慎合用CYP 2C19酶抑制劑(如 :奧美拉唑，氟西汀，氟伏沙明，蘭索拉唑，噻氯匹定)和西咪替丁。

依據(jù)臨床判斷降低本品的劑量可能是必要的。

本品對其它藥物藥代動力學(xué)的影響

本品為CYP 2D6的抑制劑，與下列藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，包括主要經(jīng)CYP 2D6代謝的藥物、治療指數(shù)較窄的藥物，如 :氟卡尼、普羅帕酮和美托洛爾(當(dāng)治療心力衰竭時)、或者一些主要經(jīng)CYP 2D6代謝的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(抗抑郁藥物去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪和去甲替林等，或抗精神病藥物利培酮、甲硫噠嗪和氟哌啶醇 )。合用時應(yīng)調(diào)整劑量。

與去甲丙咪嗪或美托洛爾合用可能導(dǎo)致這兩種藥物(均為CYP 2D6底物)血漿濃度升高2倍以上。

體外研究顯示，本品還可能引起CYP 2C19的輕度抑制，建議與經(jīng)CYP 2C19代謝的藥物合用時應(yīng)小心。

毒性

關(guān)于本品過量的臨床資料非常有限，但已有過量服用本品600 mg未觀察到任何嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告。已報道的病例中大多數(shù)為輕度或無癥狀。由于本片過量而致死的病例在單獨使用中罕有報道，大多數(shù)的病例都伴有合并其他用藥過量。本品單用劑量在400-800 mg未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的癥狀。

癥狀

報道的艾司西酞普蘭藥物過量所見的癥狀主要與以下系統(tǒng)有關(guān) :中去神經(jīng)系統(tǒng)(從眩暈，震顫和激越到罕有報道的5-羥色胺綜合征，痙攣和昏迷)，胃腸系統(tǒng)(惡心/嘔吐)，心血管系統(tǒng)(低血壓，心動過速，QT-間期延長和心律失常)和電解質(zhì)/體液平衡情況(低血鉀，低鈉血癥)。

治療

沒有特異性的解救藥。保持呼吸道通暢、確保足夠的氧攝取和呼吸功能非常關(guān)鍵。口服藥物后盡早洗胃，建議監(jiān)測心臟和生命體征，并給予系統(tǒng)性支持性治療。

抑郁障礙

4個雙盲、安慰劑短期(為期8周)對照試驗中，有3個試驗顯示了艾司西酞普蘭對抑郁障礙有效。本品劑量為10 mg和20 mg時，給藥2周后即顯示出抗抑郁作用。治療8周后，本品20 mg組療效優(yōu)于西酞普蘭40 mg組。其劑量相關(guān)性在嚴(yán)重抑郁患者中表現(xiàn)明顯，劑量20 mg患者的療效優(yōu)于通常的起始劑量10 mg。

在一項為期24周的長期雙盲試驗中，10 mg艾司西酞普蘭組和20 mg西酞普蘭組的療效相當(dāng)，艾司西酞普蘭組中的一半患者因不良反應(yīng)而退出試驗。在預(yù)防復(fù)發(fā)的長期試驗中，給予艾司西酞普蘭10或20 mg/天，8周的開放治療，對治療有反應(yīng)的274例患者，隨機給予同樣劑量的艾司西酞普蘭或安慰劑至36周。在為期36周的研究中，接受艾司西酞普蘭治療的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時間明顯晚于安慰劑組。

驚恐障礙

在一項為期10周的治療驚恐障礙的對照試驗中，通過對比5-20 mg/天艾司西酞普蘭組和安慰劑組及10-40 mg/天西酞普蘭組，評價艾司西酞普蘭的療效。通過評估驚恐發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、伴隨癥狀等指標(biāo)表明，艾司西酞普蘭組比安慰劑組在療效上有明顯的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢。大多數(shù)和治療相關(guān)的不良事件(≥5%患者)，西酞普蘭組高于艾司西酞普蘭組。

社交焦慮障礙

3項短期(12周)研究和1項為期6個月的預(yù)防復(fù)發(fā)研究顯示，艾司西酞普蘭對社交焦慮障礙的患者均有效。

一項為期24周的長期安慰劑對照試驗證實劑量為5，10和20 mg的艾司西酞普蘭有效。

20 mg/天艾司西酞普蘭治療社交焦慮障礙的療效比帕羅西汀20 mg/天、艾司西酞普蘭5 mg/天和10 mg/天在統(tǒng)計學(xué)上有明顯優(yōu)勢。治療組都觀察到一過性停藥癥狀(在所有活性治療組中持續(xù)時間不超過2周)，相對于艾司西酞普蘭組，帕羅西汀組的停藥癥狀更加明顯(P≤0.05)。

包括670例艾司西酞普蘭患者和341例安慰劑患者的合并分析表明，有效率分別為58.1%和40.2%(CGI-I評分1或2)，痊愈率為24.8%和12.9%(CGI-S評分1或2)(P≤0.001)。

廣泛性焦慮障礙

4項安慰劑對照試驗的結(jié)果都證實了艾司西酞普蘭10 mg/天和20 mg/天的有效性，但5 mg/天無效。

一項來自3個方案相似為期8周的臨床試驗合并分析表明，在421例艾司西酞普蘭治療患者和419例安慰劑患者中，有效率分別為47.5%和28.9%(CGI-I評分1或2)，痊愈率為37.1%和20.8%(CGI-S評分1或2，P≤0.001)。持續(xù)療效從第1周即開始出現(xiàn)。

在4項為期12周與帕羅西汀進行對照的試驗中，艾司西酞普蘭10 mg/天的療效在統(tǒng)計學(xué)上明顯優(yōu)于帕羅西汀20 mg/天。兩組都觀察到了一過性停藥癥狀，相對于劑量為5 mg，10 mg，和20 mg/天的艾司西酞普蘭組，帕羅西汀組的停藥癥狀更加明顯(P≤0.01)。

對最初12周開放治療有效的373例患者，進行一項24-76周隨機、持續(xù)試驗，接受20 mg/天的艾司西酞普蘭治療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低。

藥理作用:

艾司西酞普蘭是二環(huán)氫化酞類衍生物西酞普蘭的單-S-對映體。艾司西酞普蘭抗抑郁病作用的機制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-HT的再攝取，從而增強中樞5-羥色胺能神經(jīng)的功能有關(guān)。體外試驗及動物試驗顯示，艾司西酞普蘭是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。在5-HT再攝取抑制方面，艾司西酞普蘭的活性比R-對映體至少強100倍。大鼠抑郁模型長期(達(dá)5周)給予艾司西酞普蘭未見耐藥性。

艾司西酞普蘭對5-HT1-7受體、α受體、β受體、D1-5受體、H1-3受體、M1-5受體，苯二氮受體無親和力，或僅具有較低的親和力。艾司西酞普蘭對Na+、K+、Cl-、Ca2+通道無親和力，或僅具有較低的親和力。

毒理研究:

遺傳毒性

西酞普蘭Ames試驗中，在無代謝活化劑存在時，5個試驗菌株中有2個菌株(TA98和TA1537)結(jié)果為陽性。西酞普蘭CHL染色體畸變試驗中，無論有或無代謝活化劑存在，結(jié)果均為陽性。西酞普蘭小鼠淋巴瘤細(xì)胞正向基因突變試驗(HPRT)、大鼠肝臟細(xì)胞程序外DNA合成試驗(UDS)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

生育力試驗中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、48、72 mg/kg/天，可見各劑量組交配率降低，劑量≥32 mg/kg/天時生育力降低，劑量為48 mg/kg/天時妊娠時間延長。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予艾司西酞普蘭56、112、150 mg/kg/天，中、高劑量(根據(jù) mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量[MRHD]20 mg/天≥56倍)時，可見胎仔體重降低和骨化延遲。各劑量組均可見母體毒性(臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低)，未見致畸作用。發(fā)育的無影響劑量為56 mg/kg/天，相當(dāng)于MRHD約28倍。妊娠大鼠圍產(chǎn)期給予艾司西酞普蘭6、12、24、48 mg/kg/天，最高劑量組(相當(dāng)于MRHD約24倍)子代死亡率輕微增加及生長輕微遲滯，并可見輕微母體毒性(臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低)。24 mg/kg/天劑量組可見子代死亡率輕微增加。無影響劑量為12 mg/kg/天，相當(dāng)于MRHD約6倍。

在動物生殖毒性試驗中，西酞普蘭可見對胚胎/胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的不良影響，包括在高于人體治療劑量時出現(xiàn)的致畸性。大鼠胚胎/胎仔毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、56、112 mg/kg/天，高劑量時可見胚胎/胎仔生長抑制、胎仔存活率降低，胎仔異常率增加(包括心血管和骨骼缺陷)及母體毒性(臨床異常正常、體重增量減少)，發(fā)育的無影響劑量為56 mg/kg/天。家兔經(jīng)口給予西酞普蘭劑量高達(dá)16 mg/kg/天未見異常。圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭4.8、12.8、32 mg/kg/天，高劑量組可見出生后4天內(nèi)幼鼠死亡率增加，幼鼠生長停滯。無影響劑量為12.8 mg/kg/天。

致癌性

NMRI/BOM小鼠和COBS WI大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭，分別連續(xù)18和24個月。小鼠在劑量高達(dá)240 mg/kg/天時未見致癌性。大鼠在劑量為8或24 mg/kg/天時，可見小腸腫瘤的發(fā)生率增加。此現(xiàn)象與人的相關(guān)性尚不明確。

吸收

口服吸收完全，不受食物的影響(口服多次給藥后平均4小時達(dá)到血漿峰濃度)，與西酞普蘭一樣，本品的絕對生物利用度約為80%。

分布

口服給藥后的表觀分布容積(Vd，β/F)約為12-26 L/Kg。本品及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率約為80%。

代謝

本品在肝臟內(nèi)主要經(jīng)去甲基化和去二甲基化代謝。2種代謝產(chǎn)物都有藥理活性。另外，N基團可被氧化生成N氧化代謝產(chǎn)物。原形藥物及代謝產(chǎn)物可以部分經(jīng)葡萄糖醛酸化排泄。多次給藥后，去甲基化和去二甲基化的代謝產(chǎn)物平均血漿濃度分別是原形藥物濃度的28-31%和[5%。本品的去甲基化主要由細(xì)胞色素P450(CYP)2C19酶代謝，CYP 3A4和CYP 2D6也可能起到部分作用。

消除

多次給藥后消除半衰期約為30小時，口服藥物的血漿清除率(CIoral)約為0.6 L/分鐘，藥物的主要代謝產(chǎn)物半衰期更長，本品及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟(代謝)和腎臟消除，主要以代謝產(chǎn)物形式從尿液中排泄。

本品的藥代動力學(xué)呈線性，大約在1周后達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度，每日劑量10 mg的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度為50 nmol/L(范圍 :20-125 nmol/L)。

老年患者(]65歲)

與年輕患者相比，老年患者的藥物消除更為緩慢。與年輕的健康受試者相比，老年人的AUC高出50%。

肝功能降低者

在輕度和中度肝損傷(Child-Pugh標(biāo)準(zhǔn)A和B)的患者中，西酞普蘭的半衰期約為肝功能正?；颊叩?倍，暴露量高出60%。

腎功能降低者

在腎功能降低患者中觀察到西酞普蘭的半衰期延長，血漿藥物濃度輕度升高(CLcr10-53 mL/分鐘)。尚未對代謝產(chǎn)物的血漿濃度進行過研究，但其濃度可能會升高。

多態(tài)性

已發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP 2C19代謝的慢代謝者，本品的血漿濃度是快代謝者的2倍，而經(jīng)CYP 2D6代謝的慢代謝者藥物血漿濃度沒有明顯變化。

30℃以下保存。

鋁塑板包裝。

5mg:14片/盒;28片/盒。

10mg:7片/盒;28片/盒。

36個月

JX20090196