免疫細胞是我們?nèi)梭w內(nèi)抵御外敵，防止病原體、細菌甚至腫瘤細胞損害機體的重要軍隊。同時，它還肩負著清除體內(nèi)衰老細胞的重任。但是，身兼數(shù)職的免疫細胞有時候也會“藏起來偷懶”。
8月13日，發(fā)表在頂級期刊《Nature Medicine》上的一篇的研究發(fā)現(xiàn)：免疫細胞T細胞會大量的“藏”在骨髓中，導(dǎo)致腫瘤周圍的T細胞數(shù)量嚴重不足，不僅無法攻擊癌細胞，也會使得免疫療法大打折扣。
這一意外的發(fā)現(xiàn)還得從膠質(zhì)母細胞瘤說起。
膠質(zhì)母細胞瘤是一種高度惡性的腫瘤，不僅生長速度快，且病程極短，70%～80%患者病程在3～6個月。由于主要生長于幕上大腦半球各處，會形成腦水腫、顱內(nèi)壓增高，使患者表現(xiàn)出頭痛、嘔吐、意識障礙與言語障礙等。
作為癌癥新一代殺手的免疫療法自然不會放過這個罪犯，但在肺癌、黑色素瘤中都療效顯著的免疫療法卻在膠質(zhì)母細胞瘤面前敗下陣來，療效甚微。
T細胞去哪了？
來自杜克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)原來是淋巴細胞，也就是以T細胞為主的免疫細胞在搗亂。
免疫療法通過激活人體內(nèi)腫瘤周圍的免疫細胞，或提高腫瘤周圍免疫細胞的活性或數(shù)量，來依靠我們自身免疫細胞的攻擊力來殺死癌細胞。
但是膠質(zhì)母細胞瘤周圍的免疫細胞數(shù)量非常少，以至于免疫療法根本無用武之地，沒辦法展現(xiàn)自己真正的實力。
疑 問
為什么免疫細胞的數(shù)量會這么少呢？
研究人員首先就推測是不是先前使用了某些藥物，如地塞米松，導(dǎo)致了腫瘤細胞周圍的免疫細胞數(shù)量驟減。
為此，他們找來了278名膠質(zhì)母細胞瘤患者作為實驗組以及43例對照組。并將實驗組分為完全單純的使用地塞米松以及至少使用過地塞米松治療的兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
膠質(zhì)母細胞瘤患者都存在一定比例的淋巴細胞減少（淋巴細胞<1,000 細胞="">。
甚至有10~15%的膠質(zhì)母細胞瘤患者在治療前就存在了嚴重的T細胞數(shù)量減少，CD4+的T細胞平均數(shù)量只有411個細胞μl?1，只有對照組的一半不到！更有一部分患者的CD4+T細胞數(shù)量降到了200以下，達到了與艾滋病患者相比肩的水平。
看來，膠質(zhì)母細胞瘤患者淋巴細胞的減少并不是由于地塞米松引起的。
而且與此同時，研究人員發(fā)現(xiàn)，作為人體最大的，含有大量淋巴細胞的免疫器官——脾臟，體積也出現(xiàn)了縮水。
對照組的脾體積平均為317.3ml，而實驗組的體積只有217.1ml。且這個變化不受地塞米松的影響。
疑 問
既然不是治療引起的，難道是腫瘤自帶的“特效”嗎？
研究人員將膠質(zhì)瘤細胞移植到了小鼠腦內(nèi)，他們發(fā)現(xiàn)在腫瘤逐漸長大的過程中，和患者一樣，未經(jīng)治療的腫瘤小鼠也表現(xiàn)出了T細胞數(shù)量明顯減少，脾體積縮小。更重要的是，在小鼠體內(nèi)數(shù)量驟減的是還沒有發(fā)育成熟的初始T細胞，而與腫瘤作戰(zhàn)過的記憶T細胞的數(shù)量則沒有影響。
紅框內(nèi)：膠質(zhì)瘤小鼠內(nèi)的T細胞數(shù)量
左側(cè)：對照組小鼠脾體積；右側(cè)：膠質(zhì)瘤小鼠脾體積
看來還真是腫瘤導(dǎo)致的T細胞的數(shù)量減少。
疑 問
那這些T細胞不好好在腫瘤周圍待著，都藏哪去了呢？
躲在骨髓中的T細胞
研究人員發(fā)現(xiàn)，這些初始T細胞都躲在骨髓中偷懶！膠質(zhì)瘤小鼠的骨髓內(nèi)累積了大量的的T細胞！
骨髓是T細胞的出生地，所有的T細胞都從骨髓誕生，隨后來到胸腺中接受淘汰和訓(xùn)練，合格之后才能到其他外周淋巴器官中發(fā)光發(fā)熱。膠質(zhì)瘤小鼠體內(nèi)的T細胞似乎第一步就不太順利，躲在了骨髓中不肯出來。更別提來到胸腺，甚至是大腦中攻打腫瘤了。
不僅小鼠中如此，膠質(zhì)瘤患者的骨髓內(nèi)也藏了很多初始T細胞。
在對照組中，骨髓與血液中的T細胞數(shù)量接近1:1。而膠質(zhì)瘤患者中骨髓與血液中的T細胞比例則為20:1！
血液和骨髓中的T細胞數(shù)量。左：對照組，右：實驗組
疑 問
骨髓中的T細胞躲著不肯出來，這么反常的事情，其中一定有貓膩！
在進一步分析了膠質(zhì)瘤小鼠體內(nèi)的T細胞后，研究人員發(fā)現(xiàn)那些藏在骨髓中的T細胞都缺少了一個基因——S1P1。
和正常的對照組相比，膠質(zhì)瘤患者骨髓內(nèi)的S1P1基因的表達水平只有對照組的一半不到。（對照組：87.9%，膠質(zhì)瘤：40.1%）
既然找到了原因，那就助你一臂之力離開骨髓吧。
研究人員將S1P1基因敲入膠質(zhì)瘤患者骨髓T細胞內(nèi)，這群T細胞不僅能夠成功離開骨髓，更能聚集在腫瘤組織周圍，一起圍剿癌細胞。
和未經(jīng)改造的膠質(zhì)瘤小鼠相比，敲入S1P1基因的小鼠腫瘤周圍的T細胞明顯更多了。
聯(lián)合免疫療法，生存率翻倍！
既然腫瘤周圍的T細胞變多了，那使用免疫療法豈不是效果翻倍？
在將S1P1固定在T細胞表面后，研究人員聯(lián)合使用了免疫治療。果然，S1P1固定的小鼠再使用免疫治療后，生存率比不做處理的膠質(zhì)瘤小鼠、S1P1固定但不使用免疫治療的小鼠以及使用免疫治療但S1P1缺失的小鼠都要明顯提高了不少。
同樣使用免疫治療的膠質(zhì)瘤小鼠，S1P1固定的小鼠比S1P1缺失的小鼠生存率整整提高了一倍！（40% vs 20%）
解決了S1P1這個棘手的問題，免疫治療的療效又將更上了一層樓。
更令人高興的是，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等癌癥，只要出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移或其他顱內(nèi)腫瘤，骨髓內(nèi)同樣都躲藏了大量T細胞，如果能證明在這些癌癥中都是由于S1P1缺失導(dǎo)致骨髓T細胞堆積。通過釋放T細胞再聯(lián)合免疫治療，又將使一大批癌癥患者獲益！
參考文獻：
1. Pakawat Chongsathidkiet, Christina Jackson, et al. Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors, Nature Medicine(2018)
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