我們期待在不遠的未來，廣大心衰患者能夠得到在研新藥帶來的真實獲益。
在過去的30年間，心衰治療藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用進展非常迅速，那么今后一段時間內(nèi)的心衰治療藥物將如何發(fā)展？以什么方向作為發(fā)展？
在第十三屆東方心臟病學(xué)會議中，來自英國格拉斯哥大學(xué)的McMurray教授帶來了他對這一藥物領(lǐng)域的觀察和梳理。相信在今天的分享過后，你也一定會相信未來在心衰領(lǐng)域藥物治療將大有可為。
圖1：過去十幾年間心衰治療領(lǐng)域的各大試驗
正在研發(fā)的藥物有哪些？
處于研發(fā)進程中的治療心衰藥物有很多，無法在短時間內(nèi)一一敘述。正在進行中的與死亡率與發(fā)病率結(jié)局相關(guān)的大型III期臨床研究在未來有極大可能改變我們治療心衰的方式，今天僅對這一類藥物做一介紹和解讀。
新藥可以針對射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）和未分類心衰三種不同分類：
針對HFrEF：鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑（維利西呱）；心肌肌球蛋白激活劑（omecamtiv mecarbil）；靜脈注射鐵劑（羧基麥芽糖鐵和異麥芽糖鐵）；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑（達格列凈和恩格列凈）；
針對HFpEF：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑( ARNI，沙庫巴曲纈沙坦）；SGLT-2抑制劑：達格列凈和恩格列凈；
未分類心衰：SGLT-1/2抑制劑（索格列凈）；利尿劑（托拉塞米）。
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針對HFrEF的藥物
維利西呱可以通過增加可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）濃度進一步增加心肌細胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷（cGMP）濃度，達到血管舒張、利鈉利尿、抗心肌肥大和纖維化的生物學(xué)效應(yīng)。該藥物不僅可以直觀降壓，更可以抑制心肌的病理性重塑，從病因?qū)用嬷委熜乃ァ?/p>
一項涉及維利西呱治療HFrEF患者的全球研究VICTORIA 研究對其療效和安全性進行了評估，認為對于有癥狀的慢性HFrEF（左室射血分數(shù)＜45%）的患者，在接受標準藥物治療的基礎(chǔ)上加用維利西呱效果優(yōu)于安慰劑。
Omecamtiv Mecarbil（OM）可以增加肌球蛋白在其與肌動蛋白的緊密結(jié)合，達到延長收縮期、增加每搏輸出量的作用，但不會增加心肌細胞內(nèi)鈣離子的濃度，不引起dP/dtmax的變化，不增加MVO且不會對腎功能、血壓和心率產(chǎn)生影響。
發(fā)表在2016年《Lancet》上的COSMIC研究結(jié)果：對OM對比安慰劑組在心率、NT-proBNP、LVESV、每搏輸出量和LVEF五個層面上的影響做出了對比。從以下的圖表中我們不難看到，OM可有效降低心率、減少室壁牽張并增加每搏輸出量。
圖2：在心率、NT-proBNP以及LVESV上，OM較安慰劑對心衰改善有顯著統(tǒng)計學(xué)意義
另一正處于入組階段的名為GALACTIC-HF的研究（通過改善心肌收縮力進而減少心力衰竭患者不良心臟結(jié)局的全球性路徑研究）希望對8000例心衰患者進行研究，比較OM與安慰劑對于心血管死亡和首次心力衰竭事件產(chǎn)生的影響差異。
圖3：鐵在人體代謝活動中的作用、來源分布以及丟失途徑
貧血和缺鐵在心力衰竭患者中經(jīng)常共同存在，且都與較差的臨床狀況和臨床結(jié)果有關(guān)。目前認為，對于HFrEF患者，靜脈注射鐵劑治療鐵缺乏可以改善癥狀并提高生活質(zhì)量（口服鐵劑無此作用），但目前尚不清楚靜脈注射鐵劑是否能減少住院或死亡風(fēng)險。鑒于此，一批靜脈注射鐵劑，如羧基麥芽糖鐵和異麥芽糖鐵也成為了心衰臨床研究的另一熱點。
圖4：對于住院患者使用靜脈注射鐵劑的最新發(fā)病率和死亡率的研究
圖5：對于門診患者靜脈注射鐵劑的最新發(fā)病率和死亡率研究
除鐵缺乏外，糖尿病也是極為常見的心衰共患病。當患者同時患有這兩種疾病，SGLT-2抑制劑就成為心衰合并糖尿病患者的優(yōu)選藥物。SGLT-2抑制劑可抑制近端腎小管葡萄糖的重吸收，引發(fā)利尿和尿鈉排泄，達到降血壓、減重并保護腎功能的作用。
CREDENCE研究（糖尿病腎病患者使用卡格列凈干預(yù)腎臟事件的臨床評估）認為使用卡格列凈可以使心血管死亡或心衰住院治療風(fēng)險降低31%、其中HF住院治療HR為0.61（95% CI 0.47-0.80，P＜0.001）。目前，對于此類藥物改善心衰的具體機制尚不明確，有學(xué)者認為可能與心肌代謝相關(guān)；且此類藥物目前僅用于心力衰竭的預(yù)防，對其能否用于已有心衰病史患者的治療，是否僅適用于糖尿病患者，是否可改善HFpEF患者心衰癥狀依然不明確，有待于基礎(chǔ)和臨床研究的進一步探索和驗證。
圖6：基于基礎(chǔ)心血管疾病狀態(tài)分層的最新糖尿病臨床試驗（不包括慢性腎病和糖耐量受損）總結(jié)
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針對HFpEF的藥物
對于此型心衰，臨床上并沒有足夠的臨床經(jīng)驗積累，也沒有很好的治療辦法。但最近有四項大型RCT對于HEpEF患者有重要意義，分別為：PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve和TOPCAT。
其中ARNI在這些研究中占據(jù)了相當重要的位置。腦啡肽酶是一種膜金屬蛋白酶，可降解多種鈉尿肽及包含緩激肽、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素、腦啡肽、血管緊張素受體1（AT1）、血管緊張素、內(nèi)皮素在內(nèi)的多種活性物質(zhì)，長期以來腦啡肽酶抑制劑（NEP）單獨用藥以及與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的聯(lián)合制劑也成為各大試驗熱衷探索的治療方法。
PARAGON-HF是迄今開展的樣本量最大的HFpEF試驗，納入了來自43個國家的4822例患者。研究者試圖通過此研究比較沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦相仿劑量治療導(dǎo)致的心血管死亡和總體心衰住院治療之間的差異，并探索有益于心衰緩解的血管活性物質(zhì)。此試驗基線時亞洲人群占總受試者的13%，這一數(shù)據(jù)遠遠高于其他RCT中亞洲人種的占比，對指導(dǎo)亞洲人群HFpEF治療有特殊意義。
與HFrEF相同，在HFpEF中涉及SGLT-2抑制劑治療發(fā)病率/死亡率試驗也有兩項，且均入組了合并和未合并T2DM的患者。
圖7：SGLT2抑制劑治療HFpEF的3期發(fā)病率/死亡率試驗
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未分類心衰
對于射血分數(shù)處于臨界狀態(tài)的心衰，有2項研究研究重點關(guān)注了SGLT-1/2抑制劑（索格列凈）以及利尿劑（托拉塞米）與疾病的關(guān)系。
SOLOIST-WHF（索格列凈對心力衰竭合并2型糖尿病患者疾病惡化后心血管事件的影響）對4000例明確診斷HF且合并T2DM患者進行研究，通過比照使用索格列凈和安慰劑導(dǎo)致左室射血分數(shù)＜50%患者的心血管死亡或心衰住院治療之間的差異。該項目已于2018年啟動，目前處于研究進程中；
TRANSFORM-HF（托拉塞米與呋塞米治療心力衰竭的對照研究）意圖比較托拉塞米與呋塞米在改善心力衰竭死亡率上的優(yōu)劣，該計劃同樣已于2018年啟動，目前處于研究進程中。
30年來，HFrEF治療取得了顯著進展，心衰患者的全因死亡率逐步下降。此時，心力衰竭治療正面臨著發(fā)展和變革的時刻。HFrEF領(lǐng)域中沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低死亡率，HFpEF領(lǐng)域中大型臨床試驗已紛紛完成入組并啟動。新機制的研究盛況空前、新試驗的進行如火如荼。我們期待在不遠的未來，廣大心衰患者能夠得到新藥帶來的真實獲益。
專家簡介：
John McMurray, 英國格拉斯哥大學(xué)醫(yī)學(xué)心臟病學(xué)教授、心血管和醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所副所長、格拉斯哥伊麗莎白女王大學(xué)醫(yī)院榮譽心內(nèi)科顧問醫(yī)師；歐洲心臟病學(xué)會、美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會、愛丁堡和格拉斯哥皇家醫(yī)學(xué)院、愛丁堡皇家學(xué)會和英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員；曾獲得愛爾蘭心臟協(xié)會的斯托克斯獎?wù)隆?/p>
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
本文整理：錦鯉
責任編輯：匡小輝
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