腦功能損害性疾病包括神經(jīng)退行性疾病和外傷性疾病。神經(jīng)退行性疾病（帕金森病、小腦共濟(jì)失調(diào)、扭轉(zhuǎn)痙攣、亨廷頓病、阿爾茨海默病等）導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能障礙，傳統(tǒng)治療效果往往欠佳，不能阻止病情進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSCs）移植可彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療上的不足，能夠從生理結(jié)構(gòu)上修復(fù)神經(jīng)損傷和退行性變，從而減緩病情進(jìn)展、改善神經(jīng)功能。隨著動物實驗和臨床試驗研究的深入，NSCs移植可能成為此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法。下面就NSCs的來源、功能、移植途徑及臨床應(yīng)用方面研究做一概述。
1 NSCs的來源、功能及移植途徑
1.1 NSCs來源 NSCs是廣泛存在于人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞群。目前實驗研究及初步臨床應(yīng)用的NSCs常見來源如下：①胚胎神經(jīng)干細(xì)胞：來源于囊胚期內(nèi)細(xì)胞群，因具有致瘤性、成活率低，現(xiàn)在已很少應(yīng)用；②成體神經(jīng)干細(xì)胞：來源于胎腦或成人大腦。胎兒神經(jīng)組織中NSCs含量高，加之從成人大腦中獲取干細(xì)胞風(fēng)險性高，這使得胎腦成為NSCs的主要來源；③間充質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞：從骨髓、外周血、肌肉組織、臍帶血及羊水中均可得到，并可分化為神經(jīng)元，進(jìn)而改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能。
1.2 NSCs特性和功能 新近研究表明，NSCs具有獨(dú)特的生物學(xué)特征：①自我復(fù)制更新和多向分化潛能：NSCs是具有增殖和分化潛能的原始神經(jīng)細(xì)胞，其分化受內(nèi)在基因調(diào)控，并受所處環(huán)境（包括細(xì)胞因子、缺血、炎癥、損傷等微環(huán)境）的影響；②向周圍組織遷移：移植后，干細(xì)胞能向病灶移動并產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞；③趨化性：NSCs根據(jù)所到達(dá)位置而分化為特異性的神經(jīng)組織細(xì)胞；④低免疫原性：在移植區(qū)，NSCs免疫排斥反應(yīng)較輕，利于存活。NSCs的上述特性使其成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病較理想的移植材料。已經(jīng)有研究證實，NSCs移植能使受損害的大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能得到改善。由此推測，NSCs的主要功能如下：①替代作用：NSCs可向病變組織滲透融合，替代損傷細(xì)胞，重建神經(jīng)環(huán)路，恢復(fù)神經(jīng)功能；②對受損神經(jīng)元的營養(yǎng)及保護(hù)作用：NSCs分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子可增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)機(jī)能，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)功能；③促進(jìn)內(nèi)源性NSCs的發(fā)生：NSCs移植后，PD模型小鼠的黑質(zhì)區(qū)NSCs數(shù)量、新生成的多巴胺神經(jīng)元均明顯增加。
1.3 移植途徑 NSCs移植途徑主要包括：局部注射移植（立體定向腦內(nèi)靶區(qū)注射、脊髓局部注射移植）、經(jīng)腦脊液注射移植（腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射、腦室穿刺注射、枕大池穿刺移植）、經(jīng)血液循環(huán)注射移植（靜脈及動脈內(nèi)注射移植）。立體定向腦內(nèi)靶區(qū)注射是治療腦功能障礙疾病的重要方式：①定位準(zhǔn)確，可將干細(xì)胞集中置入缺損的神經(jīng)功能核團(tuán)，作用直接，神經(jīng)功能恢復(fù)較快；②手術(shù)創(chuàng)傷小，血腦屏障完整性能得到較好的保護(hù)，從而減少非特異性排斥反應(yīng)發(fā)生；③手術(shù)時間短，患者容易耐受，縮短了移植細(xì)胞在體外停留時間，有利于提高細(xì)胞存活率；④通常局麻下即可實施手術(shù)，術(shù)后容易觀察治療反應(yīng)。
2 NSCs的臨床應(yīng)用
近年來，動物實驗和臨床初步治療均證實，NSCs移植可改善神經(jīng)系統(tǒng)受損的功能。
2.1 NSCs治療帕金森病（Parkinson disease，PD） PD是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。疾病過程中，特定部位的神經(jīng)細(xì)胞不斷破壞，不能產(chǎn)生足夠的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，從而導(dǎo)致運(yùn)動障礙。病理學(xué)主要變化是黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性和消失，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動功能失調(diào)，如靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩及姿勢步態(tài)異常等。
目前，PD的治療方法主要有藥物治療和外科治療。藥物治療的耐藥性及各種不良反應(yīng)影響其臨床的長期應(yīng)用。外科治療包括蒼白球和丘腦毀損、腦深部電刺激，也有一定局限性，如并發(fā)癥多、適應(yīng)證少、遠(yuǎn)期效果不確切且費(fèi)用昂貴等。無論常規(guī)藥物治療還是手術(shù)治療均不能阻止病情進(jìn)展，只是對癥治療。
從理論而言，NSCs治療有助于恢復(fù)紋狀體多巴胺能細(xì)胞數(shù)量和相應(yīng)神經(jīng)介質(zhì)水平，修復(fù)多巴胺的神經(jīng)環(huán)路。同時，部分干細(xì)胞可能分化為產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子的支持性膠質(zhì)細(xì)胞，阻止神經(jīng)元退化，恢復(fù)大腦的修復(fù)機(jī)制，可從而抑制病情進(jìn)展。
動物實驗和臨床觀察結(jié)果表明，NSCs移植可以緩解PD癥狀。Redmond等將人胚胎神經(jīng)干細(xì)胞植入PD患者的一側(cè)紋狀體后，這些神經(jīng)元能夠存活，并明顯提高了患者腦內(nèi)的多巴胺水平，患者的臨床癥狀得到了緩解。在國內(nèi)，田增民等報道了50例接受NSCs移植的PD患者，均采取立體定向技術(shù)將胎腦來源的NSCs植入患者紋狀體，手術(shù)后隨訪8～30個月，有效率為92％，大部分患者的藥物依賴性減小，未見明顯的免疫排斥反應(yīng)。
2.2 NSCs治療小腦共濟(jì)失調(diào)
小腦共濟(jì)失調(diào)是指肌肉活動的不協(xié)調(diào)，包括軀干、肢體、構(gòu)音、眼球等各種活動。小腦共濟(jì)失調(diào)的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。臨床共濟(jì)失調(diào)癥狀可能與小腦受損、導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞精確計時功能損害有關(guān)。本病主要病理改變表現(xiàn)為小腦浦肯野細(xì)胞減少、顆粒層變薄、齒狀核神經(jīng)元喪失。
小腦共濟(jì)失調(diào)的治療現(xiàn)以藥物治療為主，輔以高壓氧、康復(fù)鍛煉等方法；多數(shù)患者癥狀不能有效緩解，且病情持續(xù)進(jìn)展。人們曾嘗試增加小腦血供和減輕后顱窩張力的手術(shù)治療該病，部分患者臨床癥狀可有一定好轉(zhuǎn)，但手術(shù)創(chuàng)傷較大、并發(fā)癥多、遠(yuǎn)期療效不確切。
考慮到本病病理改變以及NSCs的神經(jīng)修復(fù)功能，人們開始試用NSCs治療該病。陳濤等用超順磁性氧化鐵（SPIO）標(biāo)記胎鼠NSCs，將其注入小腦萎縮模型大鼠的小腦齒狀核；結(jié)果表明，MRI可顯示SPIO標(biāo)記的NSCs在腦內(nèi)的分布和存活情況，移植的NSCs向周圍組織遷移，大鼠的共濟(jì)運(yùn)動功能得到改善。田增民等對21例小腦萎縮患者進(jìn)行立體定向NSCs靶區(qū)移植，有效率從術(shù)后3個月61.9％逐漸上升至術(shù)后12～28個月90.4％。一般認(rèn)為，單純小腦萎縮療效較好，伴有腦干萎縮、遺傳型病癥者療效差。
2.3 NSCs治療扭轉(zhuǎn)痙攣（torsion spasm） 扭轉(zhuǎn)痙攣又稱變形性肌張力障礙，因激動肌和拮抗肌的同步收縮而導(dǎo)致肢體不自主、持續(xù)而重復(fù)的姿勢和扭轉(zhuǎn)運(yùn)動。扭轉(zhuǎn)痙攣分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者與基因突變有關(guān)，突變基因?qū)Πl(fā)病有著至關(guān)重要的作用。本病病理表現(xiàn)為基底節(jié)之尾狀核及殼核的小神經(jīng)細(xì)胞變性、蒼白球退行性變、小腦齒狀核細(xì)胞消失等。一般認(rèn)為扭轉(zhuǎn)痙攣的發(fā)病和基底節(jié)神經(jīng)通路異常有關(guān)。
扭轉(zhuǎn)痙攣治療常試用抗震顫麻痹藥物，但長時間服用后會產(chǎn)生很多不良反應(yīng)及耐藥性，且療效多不肯定。立體定向神經(jīng)核團(tuán)毀損手術(shù)可部分減輕肌張力，但是長期療效不確切，容易復(fù)發(fā)。腦深部微電極刺激對部分患者效果明顯，但是該方法并發(fā)癥多，費(fèi)用昂貴，不易于推廣。另外這兩種治療均不能抑制病情進(jìn)展?；诖瞬〔±砘A(chǔ)及發(fā)病機(jī)制，NSCs移植可通過補(bǔ)充正常的神經(jīng)細(xì)胞、抑制或修復(fù)進(jìn)行中的神經(jīng)系統(tǒng)損傷、替代已死亡或受損的神經(jīng)細(xì)胞、修復(fù)異常的神經(jīng)通路，從而改善患者臨床癥狀。這一想法的實施首先是從PD治療開始的；對于NSCs治療扭轉(zhuǎn)痙攣很有借鑒意義。海軍總醫(yī)院對接受NSCs移植治療的20例扭轉(zhuǎn)痙攣患者進(jìn)行術(shù)后5年隨訪，75％患者臨床癥狀得到明顯緩解。
2.4 NSCs治療亨廷頓病（Huntington disease，HD） HD是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，為Huntington基因突變所致。突變編碼的亨廷頓蛋白在大腦中聚集，干擾神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄功能，導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、細(xì)胞凋亡加快。主要病理改變是以皮層和新紋狀體發(fā)生特征性細(xì)胞死亡，即紋狀體細(xì)胞丟失及星形細(xì)胞增多，嚴(yán)重時可累及蒼白球、皮質(zhì)、海馬、丘腦及小腦等區(qū)域。臨床表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性不自主的肢體舞蹈樣運(yùn)動，伴精神障礙及智能減退。
確診病例可用藥物進(jìn)行對癥治療，但不能緩解疾病的進(jìn)展。基于HD發(fā)病機(jī)制及病理表現(xiàn)，NSCs可作為基因載體或者直接替代受損的腦細(xì)胞，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，激活體內(nèi)休眠期NSCs，從而減緩疾病進(jìn)展，可能會改變該病預(yù)后。近來有研究者將NSCs植入HD模型大鼠腦內(nèi)，結(jié)果顯示受損的運(yùn)動習(xí)性重新恢復(fù)，表明植入的細(xì)胞在體內(nèi)形成了功能性連接。在臨床治療上，尚未見到相關(guān)NSCs移植的病例報道。
2.5 N S C s治療阿爾茨海默?。?span lang="EN-US">A l z h e i m e r ′ sdisease，AD） AD又名老年性癡呆，是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。少數(shù)病例為家族性，相關(guān)基因包括染色體顯性基因、ApoE基因的ε4等。另外，鋁或硅等神經(jīng)毒素在腦內(nèi)的蓄積、免疫系統(tǒng)衰竭、病毒感染、血壓異常、腦外傷等均能影響發(fā)病。AD的病理改變以大腦普遍萎縮、神經(jīng)元和神經(jīng)突觸丟失、神經(jīng)斑塊（老年斑）沉積和含有tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）為特征。
目前，AD以藥物治療為主，均為臨時緩解癥狀。中醫(yī)藥通過辨證論治對緩解患者癥狀具有一定作用。西藥治療以乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制劑為主，輔以抗精神病藥物。由于AD病因較復(fù)雜，未來的治療應(yīng)向多水平方向（包括基因、蛋白、細(xì)胞、器官、整個有機(jī)體、環(huán)境等）發(fā)展會更有意義。已經(jīng)有動物實驗證明NSCs移植治療AD的可行性，在老年性癡呆模型大鼠體內(nèi)植入擴(kuò)增的NSCs，4周后動物認(rèn)知功能明顯改善；這可能與NSCs通過自我更新和增殖、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子進(jìn)行修復(fù)AD的神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)。AD發(fā)病的一個重要原因是神經(jīng)元丟失，從這個角度看，NSCs移植不失為一種治療AD有希望的方法。
此外，其他一些神經(jīng)退行性疾病，如進(jìn)行性肌萎縮癥、多發(fā)性硬化等，普通藥物治療難以奏效，而NSCs移植治療后，部分患者臨床癥狀得到不同程度的改善。
3 前景和挑戰(zhàn)
隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，NSCs移植為常規(guī)用藥和傳統(tǒng)手術(shù)治療療效不佳的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病帶來了新的希望。除上述神經(jīng)退行性疾病外，諸如多發(fā)性硬化、肝豆?fàn)詈俗冃缘炔“Y也可望列入NSCs移植治療的探索領(lǐng)域。
當(dāng)然，NSCs應(yīng)用于臨床治療還有許多問題亟待解決。首先，NSCs治療的安全性（主要是致瘤性），很多研究從不同角度分析了干細(xì)胞移植發(fā)生腫瘤的可能性，證實其安全性還需要更長時間的觀察。其次，影響NSCs移植效果的許多因素還需逐一確定，如NSCs的定向分化、NSCs與宿主的整合程度、在體內(nèi)的存活時間、移植時機(jī)及移植細(xì)胞量等。相信不遠(yuǎn)的將來，這些研究取得突破性進(jìn)展后，NSCs移植治療將會有十分廣闊的前景。
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