撰文丨梅甘·斯庫代拉里（Megan Scudellari）
翻譯丨戴曉橙
1998 年一個(gè)陽光燦爛的日子，毛拉·吉利森（Maura Gillison）正走在美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)的校園里思索著一種病毒。這時(shí)，年輕的腫瘤學(xué)家遇到了大學(xué)癌癥中心的主任。主任友好地問起了她最近的研究工作。吉利森告訴他，自己發(fā)現(xiàn)的一些早期證據(jù)表明，人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）每年可能引發(fā)了美國數(shù)萬例咽喉癌。人乳頭瘤病毒是一種常見的病原體，幾乎每個(gè)人都會在人生的某個(gè)階段感染這種病毒。聽了她的講述，這位資深科學(xué)家直直盯著吉利森，沒有說一句話。吉利森后來回憶道：“那一刻是我第一次發(fā)覺有人對我的研究感興趣，第一次意識到我的研究是有潛在意義的?！?/p>
吉利森知道，自己需要大量證據(jù)才能支持這樣的論斷。在此之前，人們認(rèn)為 HPV只會導(dǎo)致宮頸癌和一小部分生殖器癌。因此，吉利森在普通人群中抽取癌癥患者和健康個(gè)體進(jìn)行比較，開始了一項(xiàng)謹(jǐn)慎的研究。她在 7 年多的時(shí) 間里招募了300名受試者，收集他們的組織樣本。在收集樣本的過程中，吉利森一次都沒有看過這些數(shù)據(jù)?！拔易鲅芯康脑瓌t，是等所有數(shù)據(jù)都收集完畢后再一次性進(jìn)行分析，”吉利森有多仔細(xì)，就有多固執(zhí)，“我只看數(shù)據(jù)說話，數(shù)據(jù)出來之前，其他的我一概不想知道?！?/p>
直到 2005 年，吉利森才終于和一名博士生一起坐下來分析這些數(shù)據(jù)。不到一個(gè)小時(shí)，計(jì)算機(jī)屏幕上就給出了他們多年辛勞的結(jié)果：頭頸癌患者口腔和咽喉感染 HPV 的概率，是健康個(gè)體的 15 倍。吉利森早期的一些研究曾揭示了 HPV 如何將自身 DNA 整合進(jìn)咽喉細(xì)胞的細(xì)胞核，從而產(chǎn)生致癌蛋白，而這一統(tǒng)計(jì)支撐了上述結(jié)果。吉利森興奮地從椅子上蹦了起來，“兩者之間的關(guān)聯(lián)大得不可思議，我意識到，這正是無可辯駁的有力證據(jù)”。
自那時(shí)起，吉利森和許多其他相關(guān)研究人員收集了大量證據(jù)，證明 HPV 是相當(dāng)一部分頭頸癌的致病原，并且，這些 HPV 檢測呈陽性的癌癥患者數(shù)量正在上升。在匹茲堡大學(xué)癌癥研究所頭頸外科主任羅伯特·費(fèi)里斯（Robert Ferris）看來，吉利森的成果是這一領(lǐng)域的“顛覆性發(fā)現(xiàn)”。現(xiàn)在，醫(yī)學(xué)界正在努力理解這些發(fā)現(xiàn)背后的意義。
目前，臨床上還沒有一個(gè)良好手段，能篩查出 HPV 引起的頭頸癌，而且，盡管有證據(jù)表明，HPV 疫苗可預(yù)防所有成人的頭頸癌，但商用 HPV 疫苗仍然主要面向 26歲以下的年輕人（確切來說，是沒有性生活的人）。此外，如果 HPV 能夠進(jìn)入口腔和咽喉粘膜，它們又會在哪里停下前進(jìn)的腳步呢？一些研究暗示，HPV 甚至也是肺癌等一些更常見癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。
吉利森說，對于 HPV 如何引發(fā)癌癥、如何可以最好地預(yù)防和治療這些癌癥，當(dāng)下的研究人員和臨床醫(yī)生需要有更多的了解。盡管吉利森的門診擠滿了因 HPV 致病的頭頸癌患者，但她仍然苦惱地說：“雖然我在各種公共場合和媒體上不斷地講 HPV 能引起頭頸癌，但令我驚訝的是，當(dāng)年似乎還是沒人聽說過這件事。”
新的威脅
美國麻省總醫(yī)院頭頸分子腫瘤學(xué)研究部的負(fù)責(zé)人詹姆斯·羅科（James Rocco），依然記得預(yù)示著變化發(fā)生的一些最初征兆。直到20世紀(jì)90年代末，人們還將大部分發(fā)生在咽喉背側(cè)（即口咽部）的癌癥歸咎于酒精和煙草。那時(shí)，羅科的大部分患者都是有 30 年以上的吸煙和飲酒史、年約 50 左右的男性。
然而后來，診室里出現(xiàn)了40歲的馬拉松運(yùn)動(dòng)員和另一些不斷增加、原本相當(dāng)健康的患者。并且，這些患者接受化療和放療后的生存率，似乎比其他的頭頸癌患者更高。實(shí)驗(yàn)室也出現(xiàn)了一些不尋常的結(jié)果。這些相對“健康”的病人的活檢結(jié)果顯示，與之前的癌癥病灶相比，這些癌細(xì)胞的發(fā)生位置也略有不同。以往的病灶常發(fā)生在扁桃體表面，而這些則肇始于扁桃體隱窩深處。
此外，突變 p53 蛋白曾被視作口咽癌的標(biāo)記，然而有越來越多的這類癌細(xì)胞卻沒有突變 p53 蛋白。羅科回憶說：“我們懵懵懂懂地意識到，自己面對的東西發(fā)生了變化?！奔瓕@一問題的追尋，源于1996年與一位同事的偶然聊天。基爾蒂·沙哈（Keerti Shah）是約翰·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院的分子微生物學(xué)家，一天，他和吉利森一起走在校園里，他告訴她，芬蘭人從一個(gè)口咽癌的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了HPV。這是個(gè)案嗎？還是樣本被 HPV 污染了？抑或是像沙哈猜測的那樣，HPV 能夠引發(fā)某些頭頸癌？
吉利森立刻回到辦公室查閱文獻(xiàn)。她開始分析約翰·霍普金斯大學(xué)頭頸癌中心的樣本，發(fā)現(xiàn)其中約 25% 呈HPV陽性。她用很多不同的檢測方法，確保了這些陽性結(jié)果并非由實(shí)驗(yàn)室污染所引起。吉利森對早、中、晚期的腫瘤樣本都進(jìn)行了研究，她發(fā)現(xiàn)，HPV 不僅僅是“存在”而已，它已將自身的 DNA 插進(jìn)腫瘤細(xì)胞，并產(chǎn)生了兩種具有強(qiáng)致癌性的原癌蛋白，而這正是 HPV“元兇”身份的一個(gè)預(yù)示。吉利森亦為 HPV 陽性患者建檔，研究癌癥的臨床特征，鑒定出 HPV 陰性患者腫瘤中沒有的分子生物標(biāo)記。她一頭撲在這個(gè)項(xiàng)目上，一連18 個(gè)月沒有休息一天。
2000 年，吉利森、沙哈和同事發(fā)表了他們的成果。他們提出，HPV陽性的口咽癌有別于其他口咽癌，這類腫瘤發(fā)生于扁桃體的隱窩深處，其細(xì)胞核中含有HPV的 DNA，而鄰近的正常細(xì)胞中則沒有 HPV 的 DNA。與HPV陰性的腫瘤相比，該類型的腫瘤鮮有 p53 突變，與吸煙、飲酒的關(guān)聯(lián)性也更小，患者的存活率更高。
不過，很多腫瘤學(xué)家對此表示懷疑。有人認(rèn)為，HPV 僅僅是種“過客病毒”（passenger virus），或是干脆只是污染帶來的。另一些人認(rèn)為，HPV 也許只是頭頸癌眾多風(fēng)險(xiǎn)因素中的一個(gè)，而不是致病之因。其他的風(fēng)險(xiǎn)因素包括了飲酒和吸煙，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因素湊到一起，癌癥便會發(fā)生。2007 年，吉利森發(fā)表 了她歷時(shí) 7 年的人群調(diào)查研究。結(jié)果顯示，口腔HPV感染與口咽癌存在關(guān)聯(lián)。第二年，她發(fā)表的又一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，HPV 陽性的口咽癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，與 HPV 陰性截然不同前一種患者往往有多位口交性伴侶，但與吸煙、飲酒并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。
相反，HPV 陰性的患者，則多是重度的吸煙和飲酒人士，而與性行為沒有關(guān)聯(lián)?！斑@是兩類完全不同的疾病，”吉利森說，“或許從表面上看它們差不多，都是脖子或者喉嚨里 長了一團(tuán)會痛的東西，但我發(fā)現(xiàn)，兩類癌癥的致病原完全不同?！彼械馁|(zhì)疑至此煙消云散。2007 年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)宣布，已經(jīng)有足夠的證據(jù)證明，HPV 是口咽癌一個(gè)亞類的致病原。美國得克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心頭頸外科研究的負(fù)責(zé)人杰弗里·邁爾斯（Jeffrey Myers）評價(jià)說，吉利森的研究起了“決定性”作用。
吉利森終于獲得了遲來的認(rèn)可。近 30 年來，美國的口咽癌發(fā)病率一直呈上升趨勢，每年都有10 000 例新發(fā)病例。到 2030 年，這一數(shù)字可能達(dá)到 16 000 例，而其中絕大部分都由 HPV 引起。各大癌癥中心的報(bào)告指出，世界范圍內(nèi) 45%～90% 的口咽癌都由 HPV 引發(fā)?！斑^去 10～15 年間，歐洲的 HPV 陽性口咽癌患者數(shù)量翻了兩番，”希沙姆 · 邁哈 那（Hisham Mahanna）是英國伯明翰大學(xué)頭頸部研究與教育所的負(fù)責(zé)人，他曾分析過 250 篇論文提到的口咽癌患病率，“我們的推算表明，這一增勢將會變得愈加迅猛。”為何 HPV 陽性口咽癌的發(fā)病率會飆升？雖然有人指出，人們性伴侶數(shù)量的上升或許應(yīng)對此負(fù)責(zé)，但確切的原因我們?nèi)匀徊坏枚?/p> 問題蛋白
有研究發(fā)現(xiàn)，HPV引起咽喉癌的機(jī)制與其引起宮頸癌的機(jī)制類似。病毒的 DNA 會整合到健康細(xì)胞的 DNA 中，然后利用健康 細(xì)胞內(nèi)的各種元件，產(chǎn)生 E6 和 E7 兩類原癌蛋白。這兩類蛋白能與 p53 和 pRb 這兩個(gè)重要的腫瘤抑制蛋白結(jié)合，并使其失活。正常狀態(tài)下，pRb能夠阻止細(xì)胞的過度增長，沒有它的監(jiān)管，細(xì)胞就會無休止地自我復(fù)制。而當(dāng) DNA 受損，正常的 p53 能夠“阻斷”細(xì)胞的分裂周期，激活 DNA 的自我修復(fù)機(jī)制，或是啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡程序。沒有 p53，細(xì)胞便會無視損傷的 DNA，陷入瘋狂的復(fù)制之中。
在 HPV 誘發(fā)的癌細(xì)胞中，病毒關(guān)閉了p53 蛋白的功能，但編碼蛋白的 p53 基因卻完好無損 ；相反，HPV 陰性癌細(xì)胞中的p53 基因，卻極可能由于暴露于致癌物之中發(fā)生突變，從而產(chǎn)生沒有功能的蛋白。這也許可以解釋為何 HPV 陽性患者的治療效果更好。已有初步證據(jù)表明，化療或放療可能重新激活 HPV 陽性癌細(xì)胞中的p53 蛋白，使這種強(qiáng)大的蛋白重返抗癌的戰(zhàn)場。還有其他可能的解釋。
總體來說，HPV 陽性的患者比陰性患者更加健康，他們往往沒有吸煙等不良嗜好，對治療的依 從性也更好，這可能是他們治療效果更好的原因。而一份對 74 例頭頸癌樣本的測序研究則支持另一種可能：HPV 陰性腫瘤的細(xì)胞中突變基因更多，突變發(fā)生的范圍也更廣。因此，HPV 陰性腫瘤“更可能具有耐受治療的本事”，上述研究的參與者之一羅科說。
HPV 陽性癌癥患者普遍預(yù)后較好，這一事實(shí)讓包括吉利森和費(fèi)里斯在內(nèi)的許多臨床醫(yī)生開始思考，是否應(yīng)該對這類患者采用不同的治療手段。對于口咽癌，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是將順鉑（cisplatin）與放療聯(lián)用。順鉑是一種毒性大、作用強(qiáng)的化療藥物。這種治療方案有很多潛在的副作用，比如損傷喉頭和咽喉部位，危及發(fā)聲與吞咽功能。這些更年輕、更健康的 HPV 陽性患者的三年存活率，比 HPV 陰性患者高出 58%，因此，臨床醫(yī)生更需要考慮治療的長期副作用對這類患者生活質(zhì)量的影響。他們也正在探索新的治療手段，其中包括毒性較小的化療方案。
對于宮頸癌，醫(yī)生可以在做常規(guī)篩查時(shí)，從宮頸提取細(xì)胞樣本進(jìn)行檢查，查看癌癥發(fā)生前的細(xì)胞變化。然而，由于 HPV 陽性的口咽癌發(fā)生于扁桃體隱窩深處，檢查會對患者造成很大的創(chuàng)傷?！袄碚撋衔覀兛梢赃M(jìn)行檢測，但這意味著在疫苗的臨床試驗(yàn)中，我們得對每位受試者施行扁桃體切除術(shù)，而這是不現(xiàn)實(shí)的，”吉利森說。
我們或許還有其他辦法。邁哈那和同事正在分析1250 位患者的扁桃體，這些患者都因?yàn)槠渌膊』蚯闆r切除了扁桃體。在一些 HPV 陽性的樣本中，科學(xué)家已經(jīng)鑒定出了一些癌前病變，這樣的病變可能代表癌癥的最早階段，可以看作一種生物標(biāo)記?！拔覀冋谶M(jìn)行檢驗(yàn)，以確保這不是隨機(jī)事件，而是 HPV 引起的癌癥病變，”邁哈那說道。
疑惑和問題依然存在。比如，科學(xué)家依然無法確定口腔的 HPV 感染是否只來源于嘴與生殖器的性接觸。深度接吻等其他途徑，是否也會造成感染？此外，大多數(shù) HPV 攜帶者并沒有患上口咽癌，約 90% 的口腔感染者在兩年內(nèi)能自行將病毒清除——沒有人知道其中的真正原因。研究人員同時(shí)也在探究，想知道 HPV 能否引起其他類型的癌癥。人們曾研究過 HPV 與食管癌的關(guān)聯(lián)，但并未得出確切結(jié)論。肺癌是另一個(gè)與之有關(guān)的研究領(lǐng)域。
近幾十年來，煙草一直被當(dāng)做肺癌的首要元兇，但 15%～20% 的男性肺癌患者和 50% 左右的女性患者并不抽煙。醫(yī)生們猜測，這背后便是病毒在作怪。目前得到的數(shù)據(jù)卻是相互矛盾的。一篇 2001 年的論文指出，在 141 例肺部腫瘤中，有 55% 存在 HPV 的 DNA，而在 60 例對照標(biāo)本中，這一數(shù)字只有27%。2009年，德國耶拿大學(xué)醫(yī)院病理研究所主任伊弗·彼得松（Iver Petersen）開展了一項(xiàng)薈萃分析，研究了 53 篇文獻(xiàn)、4 508 個(gè)肺癌標(biāo)本，最后得出結(jié)論，認(rèn)為“HPV 是吸煙以外的第二大肺癌致病原因”。這些發(fā)現(xiàn)鼓舞了更多的研究者。
然而，也有許多研究得出了截然相反的結(jié)果，其中一項(xiàng)就來自吉利森和她的同事。他們對 450 例肺癌患者進(jìn)行了 DNA 檢測，HPV 檢出率為 0。然而回到頭頸癌，吉利森仍然樂觀地認(rèn)為，對于 HPV 所致疾病的全新認(rèn)識，有助于醫(yī)生治療這些疾病，并最終達(dá)到使用 疫苗進(jìn)行防治的目的。“找準(zhǔn)了確切病因，并能拿出對付方案的，在癌癥里沒有幾種?！?/p>
聯(lián)系客服
