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編譯：月下荷花來(lái)源：腫瘤資訊結(jié)直腸癌（CRC）是繼肺癌和乳腺癌之后第三大常見(jiàn)腫瘤，雖然手術(shù)潛在可治愈，但仍有超過(guò)40%的CRC患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（mCRC），需要全身治療。過(guò)去20年里，隨著化療和單克隆抗體貝伐單抗和西妥昔單抗的應(yīng)用，mCRC患者的中位總生存（OS）已增至30個(gè)月，近年其它靶向藥物的使用也在增加，如阿柏西普和瑞格非尼。瑞格非尼是口服多激酶抑制劑，阻滯與血管生成有關(guān)的多個(gè)蛋白激酶[VEGF受體1-3，酪氨酸受體激酶2 (TIE2)，原癌基因KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAF V600E，腫瘤微環(huán)境相關(guān)受體血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）和纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）]。III期研究顯示接受過(guò)多種治療的mCRC患者，瑞格非尼能改善OS，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和疾病控制率（DCR），安全性較好，不會(huì)降低生活質(zhì)量（QoL）。不過(guò)有研究指出盡管瑞格非尼統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示明顯獲益，但在臨床卻無(wú)明顯治療獲益，中位OS和PFS增加不明顯，而且可能不是所有亞組患者都獲益瑞格非尼治療。西班牙Garc?′a-Alfonso教授在Clin Transl Oncol雜志上發(fā)文對(duì)瑞格非尼在不同mCRC亞組的有效性、毒性和QoL進(jìn)行了全面回顧，嘗試明確哪些人群可能獲益、哪些人群可能不獲益。瑞格非尼治療mCRC有效性的數(shù)據(jù)二項(xiàng)前瞻性研究（CORRECT和CONCUR）證實(shí)瑞格非尼延長(zhǎng)mCRC的OS和PFS，REBECCA 和CONSIGN隊(duì)列研究也證實(shí)了這一結(jié)果。CORRECT研究隨機(jī)納入760例患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰劑治療，按是否接受過(guò)VEGF治療、診斷轉(zhuǎn)移的時(shí)間和地域分層。主要研究終點(diǎn)OS，第2次間期分析時(shí)瑞格非尼和安慰劑組的OS分別為6.4和5.0個(gè)月，轉(zhuǎn)化為死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%；次要終點(diǎn)包括PFS和DCR，分別為1.9和1.7個(gè)月、41%和15%，瑞格非尼優(yōu)于安慰劑。CONCUR研究納入204例亞洲患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰劑治療，按照轉(zhuǎn)移部位（單對(duì)多器官受累）和轉(zhuǎn)移時(shí)間分層。主要研究終點(diǎn)OS，分別為8.8和6.3個(gè)月，瑞格非尼優(yōu)于安慰劑，次要終點(diǎn)PFS和DCR，分別為3.2和1.7個(gè)月、51%和7%，同樣是瑞格非尼優(yōu)于安慰劑。REBECCA和CONSIGN二項(xiàng)開(kāi)放式單臂研究也獲得了類(lèi)似結(jié)果。REBECCA是最大的瑞格非尼治療mCRC的隊(duì)列研究，納入654例患者，特征與CORRECT研究相似，PFS 2.7個(gè)月和OS 5.5個(gè)月的結(jié)果與CORRECT研究相似。CONSIGN是瑞格非尼上市前的臨床研究，主要研究終點(diǎn)是明確藥物安全性，納入2872例患者，中位PFS 2.7個(gè)月，野生KRAS和突變KRAS分別為2.8和2.5個(gè)月。瑞格非尼對(duì)OS的作用CORRECT和CONCUR研究統(tǒng)計(jì)學(xué)上均顯示瑞格非尼的OS更長(zhǎng)，將與OS相關(guān)的其它因素進(jìn)一步分析。CORRECT研究的中位OS增加33.3 %時(shí)的統(tǒng)計(jì)效力90 %，單側(cè)0.025，假定對(duì)照組中位OS為4.5個(gè)月，最終分析需要582個(gè)事件，計(jì)劃招募690例患者。第二次中期分析時(shí)，中位隨訪4.9個(gè)月，432例死亡，瑞格非尼較安慰劑增加生存1.4個(gè)月，OS有效性超過(guò)設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。CONCUR研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定與CORRECT相似，但因入組例數(shù)少導(dǎo)致顯著性水平和檢測(cè)效力略低，單側(cè)0.2，檢驗(yàn)效力80%，假定中位OS改善33.3 %，最終分析需154個(gè)事件，納入200例患者。最終分析時(shí)中位隨防7.4個(gè)月，155例死亡，中位OS瑞格非尼較安慰劑延長(zhǎng)2.5個(gè)月。采用Kaplan–Meier評(píng)估CORRECT和CONCUR研究中的OS和PFS，在最初2個(gè)月，曲線幾乎重疊，這可能意味著部分患者對(duì)瑞格非尼耐藥，不能獲益，不過(guò)2個(gè)月后曲線分離，說(shuō)明一部分患者對(duì)瑞格非尼敏感，OS和PFS可獲益。最近ESMO開(kāi)發(fā)的臨床獲益評(píng)分量表（MCBS）用于對(duì)臨床有意義的治療獲益分級(jí)。ESMO-MCBS對(duì)III期研究中的無(wú)偏倚數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)分，治愈性治療指輔助和新輔助治療，最高級(jí)別獲益A級(jí)，然后B級(jí)，最差C級(jí)；姑息性治療評(píng)分5-1級(jí)，5和4為最高水平臨床獲益。CONCUR的ESMO-MCBS獲益評(píng)分3，CORRECT評(píng)分1，而事實(shí)是CORRECT研究設(shè)計(jì)更具科學(xué)性，說(shuō)明ESMO-MCBS工具有其局限性。瑞格非尼對(duì)PFS和DCR的作用CORRECT和CONCUR研究統(tǒng)計(jì)學(xué)上證實(shí)瑞格非尼在PFS和DC上獲益，那么怎樣解讀這些結(jié)果呢？CORRECT研究中瑞格非尼和安慰劑的HR為0.49，二組中位PFS分別為1.9和1.7個(gè)月，中位值差別很小，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著；CONCUR研究中瑞格非尼和安慰劑的PFS的HR為0.31，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，分別為3.2 和1.7個(gè)月，差別也較小。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明Kaplan–Meier曲線對(duì)結(jié)果的比較優(yōu)于特異性時(shí)間點(diǎn)比較，HR是所有人群治療獲益的良好預(yù)測(cè)因子，代表整個(gè)研究時(shí)間段內(nèi)組間事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，而中位值只代表某個(gè)時(shí)間點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治療緩解率和DCR結(jié)果存在矛盾，CORRECT研究中，無(wú)患者獲完全緩解，瑞格非尼和安慰劑組分別有5個(gè)和1個(gè)患者獲部分緩解，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但瑞格非尼組DCR明顯改善，CONCUR研究的治療緩解率和DCR與之相似。上述結(jié)果與貝伐單抗的研究數(shù)據(jù)相似，說(shuō)明傳統(tǒng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)可能不是評(píng)估生物制劑的最佳工具，瑞格非尼的主要作用是穩(wěn)定疾病而非腫瘤縮小，形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可能更好反應(yīng)其治療作用。CORRECT 和CONCUR研究中使用的是RECIST標(biāo)準(zhǔn)，這可能解釋了為什么缺少腫瘤治療反應(yīng)。耐受性方面幾項(xiàng)研究已經(jīng)鑒定了瑞格非尼的安全性。 CORRECT研究中瑞格非尼組270例、安慰劑組35例出現(xiàn)3-4級(jí)治療相關(guān)副反應(yīng)，瑞格非尼最常見(jiàn)副反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、疲勞、腹瀉、高血壓和皮疹或皮膚剝脫。11例死亡與副反應(yīng)有關(guān)，瑞格非尼組8例，安慰劑組3例。多數(shù)不良事件發(fā)生在治療前2個(gè)周期，瑞格非尼組和安慰劑組分別有333和57例因副反應(yīng)而調(diào)整藥量。CONCUR研究中，瑞格非尼和安慰劑組分別有74例和10例患者發(fā)生3-4級(jí)治療相關(guān)副反應(yīng)，瑞格非尼常見(jiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓和代謝異常。19例因藥物導(dǎo)致死亡，瑞格非尼組和安慰劑組分別為12例和7例，二組分別有97例和11例因副反應(yīng)而調(diào)整藥量。比較瑞格非尼在CORRECT和CONCUR研究中的安全性，二項(xiàng)研究中亞洲患者的事件發(fā)生率相似，納入更多亞洲患者的CONCUR研究中手足皮膚反應(yīng)和肝毒性更常見(jiàn)，疲勞和腹瀉較少發(fā)生。REBECCA和CONSIGN的研究結(jié)果與之相似，分別有32%和57 %的患者發(fā)生3-4級(jí)副反應(yīng)，最常見(jiàn)的是疲勞、手足皮膚反應(yīng)、高血壓和腹瀉。REBECCA研究中副反應(yīng)相對(duì)較低可能與回顧性研究有關(guān)。總之瑞格非尼的安全性可預(yù)測(cè)、也為大家熟知。盡管接受瑞格非尼治療的患者有一半發(fā)生≥3級(jí)副反應(yīng)，但因?yàn)槎拘远Ｓ弥委熣邩O少，密切監(jiān)控、早期預(yù)防和治療手足皮膚反應(yīng)、肝功能異常、高血壓和皮疹是前2個(gè)治療周期中最重要的內(nèi)容。生活質(zhì)量方面CORRECT和CONCUR研究中采用EORTCQLQ-C3、EQ-5D和VAS檢驗(yàn)患者報(bào)告的生活質(zhì)量，高EORTC QLQ-C30功能區(qū)域評(píng)分代表高水平的功能和健康的生活質(zhì)量（HRQoL），而高水平癥狀區(qū)域評(píng)分代表癥狀嚴(yán)重，HRQoL采用曲線下面積（AUC）比較整個(gè)治療期間的QoL，描述性方法比較個(gè)體的區(qū)域縱向變化。較高的EQ-5D評(píng)分代表更好的健康狀態(tài)。CORRECT研究中第1-3周期的第1天評(píng)估QoL，以后每隔一個(gè)周期評(píng)估一次，瑞格非尼組和安慰劑組的EORTC QLQ-C30評(píng)分在基線和治療結(jié)束時(shí)無(wú)差別，多數(shù)評(píng)分區(qū)域也沒(méi)有差別，只有幾個(gè)區(qū)域在1-2個(gè)周期時(shí)有差別。EQ-5D和VAS評(píng)分無(wú)差別。進(jìn)一步分析整體健康狀態(tài)和體力功能二個(gè)區(qū)域的HRQoL惡化時(shí)間，如果只是依據(jù)HRQoL數(shù)據(jù)，二組的惡化時(shí)間無(wú)差別，但如果將惡化重新定義為最早出現(xiàn)的有臨床意義的HRQoL惡化、疾病進(jìn)展或死亡，那么惡化時(shí)間分析則具有顯著意義，表明瑞格非尼組患者惡化風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低。CONCUR研究結(jié)果與之相似，該研究中HRQoL問(wèn)卷完成率很高，結(jié)果顯示盡管瑞格非尼組的副反應(yīng)事件發(fā)生率更高，但對(duì)HRQoL沒(méi)有不良影響。瑞格非尼對(duì)不同臨床特征患者的有效性為了篩選適合瑞格非尼治療的患者，對(duì)CORRECT、CONCUR和REBECCA研究進(jìn)行亞組分析。CORRECT研究分成25個(gè)亞組，包括種族、性別、年齡、地區(qū)、第一次診斷轉(zhuǎn)移時(shí)間、既往抗癌藥物治療史、既往進(jìn)行過(guò)幾線治療、轉(zhuǎn)移后經(jīng)過(guò)幾線治療、KRAS突變、基線ECOG評(píng)分和疾病原發(fā)位置。除了結(jié)直腸同時(shí)發(fā)病亞組，其余24個(gè)亞組瑞格非尼OS獲益，結(jié)腸癌OS似乎優(yōu)于直腸癌，不過(guò)結(jié)腸癌、直腸癌和結(jié)直腸同時(shí)組的PFS獲益相似。進(jìn)一步post hoc分析評(píng)估CORRECT研究中其它亞組中瑞格非尼的有效性。Yoshino研究顯示瑞格非尼對(duì)日藉和非日藉患者作用相似，OS和PFS均有獲益；Van Cutsem探討了年齡是否影響瑞格非尼的作用，結(jié)果≥65歲和＜65歲組患者的有效性和安全性無(wú)差別；Grothey探討了哪些患者能獲得較長(zhǎng)PFS（＞4個(gè)月），CORRECT研究中接受瑞格非尼治療的505例患者中，98例有長(zhǎng)PFS，此組患者的ECOG PS更好，腫瘤部位較少。CONCUR研究中接受瑞格非尼治療的幾乎所有亞組患者的OS和PFS均獲益，82例未接受過(guò)靶向治療患者的OS更長(zhǎng)，但PFS無(wú)明顯延長(zhǎng)。更讓人驚奇的是CONCUR研究中接受過(guò)靶向治療患者的HR與CORRECT研究中的HR幾乎一致，而CORRECT研究中所有患者都接受過(guò)靶向治療，這說(shuō)明如果更早使用瑞格非尼有效性可能更高，但需要進(jìn)一步證實(shí)。REBECCA研究中的分組模式與CORRECT研究相似，唯一例外是基線≥2接受＜160 mg治療的患者分別為10%和20%，二項(xiàng)研究中PFS和OS結(jié)果相似。瑞格非尼治療獲益最多的患者是ECOG PS 0–1、轉(zhuǎn)移出現(xiàn)晚、肝轉(zhuǎn)移、初始劑量160mg/天的患者，此外轉(zhuǎn)移位置≤2個(gè)、初始劑量≥120mg/天的患者OS獲益最大?？傊衼喗MmCRC患者均獲益瑞格非尼治療。瑞格非尼有效性的生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志在篩查、診斷、預(yù)后、分期和治療反應(yīng)評(píng)估、優(yōu)化治療選擇、個(gè)體化治療時(shí)都有重要作用。最近有研究檢測(cè)患者腫瘤和血的基因組，瑞格非尼作用靶點(diǎn)之一的PDGFR-β基因存在胚系突變，不過(guò)其重要性仍有待證實(shí)。另一個(gè)臨床前研究發(fā)現(xiàn)瑞格非尼能增加含SH2區(qū)域的SHP-1酶活性，而該酶在CRC中有抑制腫瘤作用。根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志對(duì)CORRECT研究中的患者分組，評(píng)估瑞格非尼作用，遺傳學(xué)生物標(biāo)志由BEAMing技術(shù)明確，DNA取自腫瘤組織和治療前血漿，另測(cè)定15個(gè)蛋白濃度，主要涉及血管生成和CRC發(fā)病機(jī)理，包括促血管生成素-2、白介素-6、白介素-8、PlGF、游離TIE-1、游離VEGFR-1、VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-A異構(gòu)體121，BMP-7、巨噬細(xì)胞克隆刺激因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1、金屬蛋白酶2組織抑制因子和vW因子，根據(jù)蛋白濃度高低將患者分為二組。血漿中鑒別出腫瘤相關(guān)突變KRAS 349例，PIK3CA 84例，BRAF 17例，因BRAF突變例數(shù)較少，未進(jìn)一步分析。86例患者的腫瘤組織DNA檢測(cè)為KRAS野生型，而B(niǎo)EAMing技術(shù)檢測(cè)為KRAS突變；不論KRAS和PIK3CA突變狀態(tài)及循環(huán)中DNA濃度，所有亞組患者瑞格非尼治療均有OS和PFS獲益；基線DNA濃度高與較短中位OS相關(guān)，說(shuō)明DNA濃度可用作預(yù)后因子。游離TIE-1濃度雖然在單變量分析中顯示HR有差別，不過(guò)多因素分析差別消失。白介素-8和PlGF可能成為預(yù)后標(biāo)志，多因素分析差別仍存在?？傊鶕?jù)突變狀態(tài)和蛋白濃度定義的各個(gè)亞組，瑞格非尼治療均有臨床獲益。結(jié)論瑞格非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，抑制VEGFR-1，-2 和 -3、c-Kit、TIE-2、 PDGFR-β、FGFR-1、Ret、RAF-1、BRAF和p38 MAP。臨床前研究顯示廣譜抗腫瘤活性。CORRECT和CONCUR二項(xiàng)研究顯示了瑞格非尼統(tǒng)計(jì)學(xué)的有效性，提高OS、PFS和DCR；統(tǒng)計(jì)學(xué)證實(shí)瑞格非尼能減少死亡風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；瑞格非尼的DCR更高。此外REBECCA和CONSIGN研究是基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，同樣顯示了相似的有效性。瑞格非尼在所有亞組、突變狀態(tài)下均有臨床獲益。根據(jù)上述結(jié)果推測(cè)瑞格非尼對(duì)既往接受過(guò)治療的mCRC具有臨床獲益。瑞格非尼的安全性可預(yù)測(cè)且為大家熟知，最常見(jiàn)副作用包括皮膚毒性、疲勞、高血壓、粘膜炎、腹瀉和甲狀腺功能異常，緊密監(jiān)控、早期預(yù)防和治療副反應(yīng)在前2個(gè)治療周期中特別重要。雖然瑞格非尼組的副作用更多，但因?yàn)槎拘远Ｖ怪委煹幕颊卟⒉欢?，HRQoL也不受影響。瑞格非尼是mCRC治療的一種選擇，在NCCN、ESMO和SEOM中都有推薦，不過(guò)仍有必要進(jìn)一步鑒別哪些患者更獲益于該藥治療。廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤與血管介入科劉秋松