2019年11月20日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了全球第二款RNAi藥物上市，也是由Alnylam Pharmaceuticals公司開發(fā)的治療急性肝卟啉（AHP）的藥物Givlaari（givosiran）。
Givlaari預(yù)計每年的花費約為$ 575,000。獲得折扣的話，單瓶Givlaari的售價為$ 39,000，那每年的平均開銷在$ 442,000。和Onpattro每年花費450,000美元接近。Alnylam公司對這兩款藥物制定的付費策略是，藥物費用與療效相關(guān)聯(lián)，即有效才付全款。而2019年Onpattro的毛利潤達(dá)1.66億美元，這么昂貴的藥物當(dāng)然是因為獨特的療效才能在市場站住腳。本文就來簡單的介紹一下神奇的核酸藥物。
什么是核酸藥物？
核酸（nucleic acids）是一種生物大分子，包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。這兩類分子在生物體內(nèi)的主要作用是攜帶和傳遞遺傳信息。這兩類分子能夠用于疾病的預(yù)防、診斷和治療的，就是核酸藥物。
傳統(tǒng)的藥物以化學(xué)小分子為主，近二十年來以抗體和細(xì)胞藥物為代表的生物藥物也得到了廣泛的認(rèn)可，區(qū)別于這兩類藥物的新一代核酸藥物即將成為藥物研發(fā)的主流。核酸藥物能夠以化學(xué)藥物或抗體藥物無法靶向（例如mRNA和miRNA）的分子作為作用靶點，有望對傳統(tǒng)藥物療效不佳的疾病產(chǎn)生突破性的進(jìn)展，特別是難以治療的遺傳疾病、癌癥以及某些病毒感染（例如SARS-CoV-2）。目前，諾華、默沙東、輝瑞制藥、藥明康德等多家藥企在該領(lǐng)域進(jìn)行了重要的布局。
核酸藥物（預(yù)防/治療藥物）的類型和特征
（RNAi藥物的作用原理）
核酸藥物最大的優(yōu)點就是，只需重新排列核酸的堿基序列，它就可以開發(fā)成為新的藥物。通常，小分子化合物藥物的發(fā)現(xiàn)是基于以下假設(shè)：存在目標(biāo)蛋白，篩選與該蛋白結(jié)合的化合物，優(yōu)化種子化合物，再推進(jìn)到下一步的開發(fā)流程，這是一個相對漫長的過程。
然而，核酸藥物可以簡單地通過重新排列A，G，C，T（U）的序列而成為新的藥物。確定目標(biāo)蛋白或序列后，只需要靶標(biāo)的序列，運用生物信息學(xué)工具優(yōu)化設(shè)計核酸藥物的序列，其篩選耗時遠(yuǎn)低于小分子化合物和抗體的篩選，而且生物特異性比較高。
核酸藥物的類型和特征
種類
目標(biāo)
作用部位
作用機(jī)制
概要
siRNA
mRNA
細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞質(zhì)）
mRNA切割
依據(jù)RNAi的原理，與目標(biāo)mRNA序列互補(bǔ)的雙鏈RNA或單鏈發(fā)夾RNA（shRNA）等
miRNA
microRNA
細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞質(zhì)）
互補(bǔ)序列結(jié)合microRNA
雙鏈RNA，單鏈發(fā)夾RNA的miRNA或mimic可用于調(diào)控疾病相關(guān)的miRNA的功能
反義核酸
mRNA、miRNA
細(xì)胞內(nèi)（在細(xì)胞核/細(xì)胞質(zhì)中）
降解mRNA和miRNA，抑制剪接
單鏈RNA/DNA，與目的mRNA或miRNA結(jié)合，降解或抑制，或在剪接時跳過外顯子
適配體
蛋白質(zhì)（細(xì)胞外）
細(xì)胞外
功能性抑制
單鏈RNA/DNA，以與抗體/DNA相似的方式與靶蛋白結(jié)合
RNA誘餌
蛋白質(zhì)（轉(zhuǎn)錄因子）
細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞核）
轉(zhuǎn)錄抑制
與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的序列位點相同的雙鏈DNA，進(jìn)而調(diào)控該轉(zhuǎn)錄因子影響的基因
核酶
RNA
細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞質(zhì)）
RNA切割
具有酶切功能的單鏈RNA，能夠結(jié)合并裂解靶標(biāo)RNA
CpG oligo
蛋白質(zhì)（受體）
細(xì)胞膜表面
誘導(dǎo)免疫
具有CpG基序的寡脫氧核苷酸（單鏈DNA）
核酸藥物的合成
核酸藥物的本質(zhì)就是A，G，C，T（U）排列組合形成的DNA或RNA分子，盡管常常還需要一些特殊的修飾，但合成過程是相對簡單的。如果是低于100個堿基的序列，大部分可以通過固相化學(xué)合成，根據(jù)設(shè)計的序列一個堿基一個堿基的連起來，合成過程相對簡單，更容易保證批次間穩(wěn)定性和進(jìn)行質(zhì)量控制?；瘜W(xué)合成得到的核酸藥物在其作用特點上具有生物藥的特異性、靶點廣泛的特點，在合成過程上又具有小分子化學(xué)藥物的標(biāo)準(zhǔn)化特點。
如果是超過100個堿基的長鏈核酸，一般采用體外酶法合成或者生物發(fā)酵的方式進(jìn)行。這兩種方式獲得的核酸藥物對后期純化工作有較高的要求。
核酸藥物的遞送
在核酸藥物的開發(fā)領(lǐng)域主要面臨三大問題：
1.核酸分子，特別是RNA在體內(nèi)不穩(wěn)定性；
2.潛在的副作用；
3.藥物遞送系統(tǒng)（DDS）的困難等。
這里面最重要的是遞送系統(tǒng)的研發(fā)。目前常有的遞送方案包括：納米脂質(zhì)體、陽離子聚合物、GalNac糖基化修飾等。未來，這一領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)將會有力的推動核酸藥物的發(fā)展。
近期FDA宣布新指南鼓勵基因治療（包括核酸藥物）創(chuàng)新
2020年1月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布發(fā)布關(guān)于基因治療制造和新產(chǎn)品臨床開發(fā)六項最終指南。此外，他們還公布了《孤兒藥物條例》中基因治療產(chǎn)品統(tǒng)一解釋的指導(dǎo)意見草案。通過這些新的指導(dǎo)文件，F(xiàn)DA希望鼓勵創(chuàng)新，推動基因療法的產(chǎn)品開發(fā)。這些新指導(dǎo)文件的發(fā)布對于核酸藥物來說是個好消息。
截至2020年1月，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了四種基因療法產(chǎn)品，目前臨床有900多個基因治療相關(guān)的新藥研究（IND）的臨床研究正在進(jìn)行中。未來，將會涌現(xiàn)出更多以核酸藥物為代表的基因療法，為諸多疑難雜癥（包括自身免疫性疾病和罕見遺傳疾?。┑幕颊咛峁┝讼Ｍ?。
參考來源：
來源：佑嘉醫(yī)藥 2020-02-27
