2019年7月27日 訊 /生物谷BIOON/ --隨著癌細(xì)胞的進(jìn)化，它們的許多基因變得過度活躍，而另一些則被沉默。這些遺傳改變可以幫助腫瘤失去控制，變得更具侵略性，適應(yīng)不斷變化的狀況，并最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移并擴(kuò)散到身體的其他部位。
麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了指導(dǎo)這種進(jìn)化發(fā)生的一系列“染色質(zhì)”的結(jié)構(gòu)變化，。在對小鼠肺部腫瘤的研究中，研究人員確定了11種染色質(zhì)狀態(tài)（也稱為表觀基因組狀態(tài)），癌細(xì)胞可以隨著它們變得更具侵略性。
麻省理工學(xué)院的博士后，這項研究的主要作者林賽·拉法夫說：“這項工作提供了使用單細(xì)胞表觀基因組數(shù)據(jù)全面表征調(diào)節(jié)癌癥中腫瘤進(jìn)化的基因的第一個例子?！?/p>
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此外，研究人員表明，他們在更具侵略性的腫瘤細(xì)胞狀態(tài)中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵分子也與人類肺癌的更晚期形式有關(guān)，并且可以用作預(yù)測患者預(yù)后的生物標(biāo)記。
麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所所長泰勒·杰克斯（Tyler Jacks）和哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)助理教授杰森·布恩羅斯特羅（Jason Buenrostro）是這項研究的資深作者，該研究最近發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。
當(dāng)細(xì)胞的基因組包含其所有遺傳物質(zhì)時，表觀基因組在確定這些基因中的哪些將被表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。每個細(xì)胞的基因組都有表觀基因組修飾，這些修飾因細(xì)胞類型而異，影響基因的可閱讀性。
人們還認(rèn)為表觀基因組變化會影響癌癥的進(jìn)展。在這項研究中，麻省理工學(xué)院/哈佛大學(xué)的團(tuán)隊著手分析隨著小鼠肺部腫瘤的發(fā)展而發(fā)生的表觀基因組變化。
研究人員使用Buenrostro先前開發(fā)的用于單細(xì)胞表觀基因組分析的新技術(shù)，分析了隨著腫瘤細(xì)胞從早期階段發(fā)展到更具侵略性的階段而發(fā)生的表觀基因組變化。他們還檢查了轉(zhuǎn)移到肺部以外的腫瘤細(xì)胞。
根據(jù)表觀基因組改變的位置和染色質(zhì)的密度，該分析揭示了11種不同的染色質(zhì)狀態(tài)，表明癌細(xì)胞可以遵循不同的進(jìn)化途徑。
對于每種狀態(tài)，研究人員還確定了轉(zhuǎn)錄因子與染色體結(jié)合的位置的相應(yīng)變化。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因的啟動子區(qū)域時，它們會啟動該基因向信使RNA的復(fù)制，從而控制基因的活躍表達(dá)。
隨著腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，轉(zhuǎn)錄因子趨向于靶向基因，這些基因?qū)椭?xì)胞失去其最初的身份，成為肺細(xì)胞，并且分化程度降低。最終，許多細(xì)胞也獲得了離開原始位置并產(chǎn)生新腫瘤的能力。
此過程的大部分受稱為RUNX2的轉(zhuǎn)錄因子控制。在更具侵略性的癌細(xì)胞中，RUNX2促進(jìn)細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄。這些蛋白質(zhì)有助于重塑腫瘤周圍的環(huán)境，使癌細(xì)胞更容易逃脫。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些侵襲性的，轉(zhuǎn)移前的腫瘤細(xì)胞與已經(jīng)轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞非常相似。“這表明，當(dāng)這些細(xì)胞處于原發(fā)性腫瘤中時，它們實際上會改變其染色質(zhì)狀態(tài)，使其看起來像是轉(zhuǎn)移性細(xì)胞，然后才遷移到其它環(huán)境中。”
研究人員還比較了他們在小鼠腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)狀態(tài)與在人類肺部腫瘤中發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)，RUNX2在更具侵略性的人類腫瘤中也升高，表明它可以作為預(yù)測患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。
RUNX也可能是潛在的藥物靶標(biāo)，盡管傳統(tǒng)上很難設(shè)計靶向轉(zhuǎn)錄因子的藥物，因為它們通常缺乏明確的結(jié)構(gòu)，可以充當(dāng)藥物對接位點(diǎn)。研究人員還在他們發(fā)現(xiàn)的更具侵略性的腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的表觀基因組變化中尋找其他潛在的靶標(biāo)。（生物谷Bioon.com）
原始出處：Lindsay M. LaFave, Vinay K. Kartha, Sai Ma, Kevin Meli, Isabella Del Priore, Caleb Lareau, Santiago Naranjo, Peter M.K. Westcott, Fabiana M. Duarte, Venkat Sankar, Zachary Chiang, Alison Brack, Travis Law, Haley Hauck, Annalisa Okimoto, Aviv Regev, Jason D. Buenrostro, Tyler Jacks. Epigenomic State Transitions Characterize Tumor Progression in Mouse Lung Adenocarcinoma.Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.06.006
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