晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的目標(biāo)首先是延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，這也是任何一種藥物或治療模式帶給患者的最大獲益；其次是延緩疾病的進(jìn)展，并盡可能保持或改善患者的生活質(zhì)量。因而，一線(xiàn)治療進(jìn)展后再行二線(xiàn)治療的傳統(tǒng)模式已難以滿(mǎn)足當(dāng)前的患者需求。
持續(xù)治療的理念是將有效藥物持續(xù)應(yīng)用，從而最大化抗腫瘤活性、減緩腫瘤耐藥的發(fā)生，最終改善患者的生存獲益。自上世紀(jì)八十年代首次提出以來(lái)，持續(xù)治療理論在乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、急性淋巴細(xì)胞白血病等領(lǐng)域均已經(jīng)得到驗(yàn)證，在晚期 NSCLC 的治療中也得到了廣泛應(yīng)用。
高效、低毒：培美曲塞實(shí)現(xiàn)晚期 NSCLC 持續(xù)治療突破
NSCLC 的治療藥物包括兩個(gè)方面，即直接作用于腫瘤細(xì)胞的藥物和作用于腫瘤微環(huán)境的藥物。前者包括各種化療藥物和酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），而后者包括抗血管生成藥物和各種免疫抑制劑。
TKIs 用于晚期 NSCLC 持續(xù)治療的探索讓我們看到了一些欣喜的結(jié)果，但其在敏感突變患者一線(xiàn)和維持治療之間的協(xié)調(diào)以及腫瘤耐藥問(wèn)題，是 TKIs 用于持續(xù)治療難以回避的障礙；而抗血管生成藥物的臨床前研究同樣提示其潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。
化療作為當(dāng)前應(yīng)用于晚期 NSCLC 持續(xù)治療的最主要手段，其研究經(jīng)歷了大量早期探索。在 2006 年以前，大量關(guān)于化療藥物持續(xù)治療的研究均未能得出令人滿(mǎn)意的陽(yáng)性結(jié)果，究其原因，傳統(tǒng)藥物毒性大、患者耐受性差以及缺乏人群篩選等因素首當(dāng)其沖。因此，臨床亟需一個(gè)高效、低毒、患者耐受性好的新型化療藥物來(lái)挽救這一頹勢(shì)。
PARAMOUNT 研究首次證明，新型化療藥物培美曲塞持續(xù)治療顯著延長(zhǎng)晚期非鱗 NSCLC 患者的總生存期（OS），無(wú)論是從隨機(jī)化起還是從誘導(dǎo)治療后起，培美曲塞持續(xù)治療對(duì)于 OS 的改善均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，國(guó)內(nèi)外各大指南、共識(shí)一致推薦培美曲塞 / 順鉑一線(xiàn)誘導(dǎo) + 培美曲塞維持用于晚期非鱗 NSCLC 患者的治療。
安全、適用人群廣：晚期 NSCLC 持續(xù)治療優(yōu)選 PARAMOUNT 模式
除了 PARAMOUNT 模式以外，卡鉑 / 紫杉醇一線(xiàn)誘導(dǎo)后換用貝伐單抗維持的 ECOG4599 模式同樣顯示了令人欣喜的臨床療效。ECOG4599 研究和采用同樣設(shè)計(jì)、主要在中國(guó)本土完成的 BEYOND 研究均表明，貝伐單抗持續(xù)治療顯著改善晚期非鱗 NSCLC 患者的 OS。
PRONOUNCE 研究顯示，PARAMOUNT 模式與 ECOG4599 模式的臨床獲益相近，兩者 PFS 及 OS 結(jié)果相似，且患者耐受性均良好。ERACLE 研究同樣表明，兩種持續(xù)治療模式的患者生活質(zhì)量相似，但培美曲塞持續(xù)治療在 EQ5D-I 方面存在更優(yōu)的趨勢(shì)。
ECOG4599 與 PARAMOUNT 模式的主要差異在于，培美曲塞持續(xù)治療的臨床獲益不受年齡因素的影響。但對(duì) ECOG4599 研究數(shù)據(jù)的回顧性分析表明，貝伐單抗持續(xù)治療在 70 歲以上老年患者中不能改善 OS 獲益，反而可能增加 3 級(jí)以上毒性反應(yīng)的發(fā)生率。來(lái)自美國(guó) SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的真實(shí)患者生存數(shù)據(jù)分析同樣表明，卡鉑 / 紫杉醇基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗并不改善 65 歲以上晚期 NSCLC 患者的生存獲益。
對(duì)比兩個(gè)臨床研究的病例排除標(biāo)準(zhǔn)也可以發(fā)現(xiàn)，使用貝伐單抗需要考慮更多安全性問(wèn)題，在存在咯血、凝血功能障礙或藥物不能控制的高血壓的患者，在使用貝伐單抗時(shí)要更加謹(jǐn)慎。而培美曲塞不存在這方面的禁忌，其人群適用范圍更廣、安全性更高，因此，PARAMOUNT 模式可能是更適合臨床的持續(xù)治療模式。
個(gè)體化 & 精準(zhǔn)化：晚期 NSCLC 治療的未來(lái)展望
專(zhuān)注于肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究在近些年取得了令人矚目的成果，但患者本身的因素不應(yīng)被忽視，尤其是機(jī)體微環(huán)境、免疫狀態(tài)與腫瘤的耐藥、轉(zhuǎn)移是緊密相關(guān)的。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，要將腫瘤因素與宿主因素有機(jī)結(jié)合起來(lái)，在個(gè)性化的基礎(chǔ)上進(jìn)行精準(zhǔn)治療的探索。
晚期 NSCLC 的未來(lái)治療策略仍然要以最大化患者生存獲益和改善患者生活質(zhì)量為核心，一方面將視線(xiàn)投放于各種新型藥物的研發(fā)和臨床驗(yàn)證，另一方面則是探尋高效、低毒藥物的有機(jī)結(jié)合，包括培美曲塞與貝伐單抗、TKIs 以及免疫治療藥物的聯(lián)合等。我們期待這些研究為晚期 NSCLC 未來(lái)的治療策略帶來(lái)新的突破。
編輯： 李彥昕
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