前列腺癌是男性第二大常見癌癥，發(fā)病率僅次于肺癌。據(jù)估計，每年有超過100萬名新確診患者。
轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌病程的的終末階段，約10~20%的晚期患者會在5年內(nèi)發(fā)展為CRPC，5年生存率低，死亡率較高。
近幾個月，兩種PARP抑制劑的獲批，極大地推動了mCRPC治療領(lǐng)域的發(fā)展。除了PARP抑制劑，在治療晚期前列腺癌方面還有2種療法也值得期待。好醫(yī)友在此一一介紹~
一、PARP抑制劑：mCRPC治療的新希望
截至目前，已有4款PARP抑制劑獲批上市，分別為：奧拉帕利(Olaparib，商品名：利普卓 Lynparza)、盧卡帕利(Rucaparib，Rubraca)、尼拉帕利(Niraparib，商品名：則樂 Zejula)以及他拉唑帕利(Talazoparib，Talzenna)。
其中，盧卡帕利和奧拉帕利已于今年5月先后獲批治療mCRPC。
1.盧卡帕利
今年5月，盧卡帕利獲FDA批準(zhǔn)，用于治療接受過雄激素受體(AR)導(dǎo)向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變(生殖系和/或體細(xì)胞)相關(guān)的mCRPC成人患者。這是第一個被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的PARP抑制劑。
TRITON2試驗(yàn)結(jié)果顯示：62名經(jīng)PARP抑制劑治療可評估的BRCA1/2突變型mCRPC患者的客觀緩解率(ORR)為44%。
2.奧拉帕利
同月，奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)一項新適應(yīng)癥，用于治療攜帶同源重組修復(fù)(HRR)基因突變的mCRPC患者。這是一周內(nèi)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第二款治療特定前列腺癌患者的PARP抑制劑。
PROfound試驗(yàn)結(jié)果表明：與恩扎魯他胺和阿比特龍相比，奧拉帕利可顯著提高無進(jìn)展生存(7.4個月vs3.6個月)。
另外，在一項名為TAPUR的2期臨床試驗(yàn)中，進(jìn)一步證實(shí)了奧拉帕尼在mCRPC患者中的療效。在可評估的25例患者中，疾病控制率為68%。中期中位OS為75.3周，約一年半。這項研究的結(jié)果表明，奧拉帕利可作為BRCA1/2種系或體細(xì)胞突變mCRPC的治療新選擇。
3.其他PARP抑制劑
未來，有望獲批的其他PARP抑制劑是：尼拉帕利和他拉唑帕利。
在GALAHAD2期臨床試驗(yàn)中，證明尼拉帕利在具有DNA修復(fù)基因缺陷的mCRPC患者中的ORR為41%?；诖私Y(jié)果，F(xiàn)DA已經(jīng)授予尼拉帕利突破性療法認(rèn)定。
在使用至少一種紫杉烷化療方案和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療的mCRPC患者中，他拉唑帕利也顯示出總體獲益。TALAPRO-1試驗(yàn)的中期分析顯示，整個隊列的ORR為25.6%。在BRCA1/2突變患者中，ORR較高，為50.0%。
隨著PARP抑制劑的獲批，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)也更新了其指南，建議對HRR突變患者進(jìn)行腫瘤檢測，并將盧卡帕利和奧拉帕利納入HRR突變型mCRPC患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。
二、靶向療法
除PARP抑制劑之外，在前列腺癌治療中，最大的進(jìn)展之一是靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)前列腺癌的放射性配體治療。據(jù)估計，大約80%~90%的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者在其癌細(xì)胞上高表達(dá)PSMA。
放射性配體治療的原理就是利用高親和力靶向配體，將有效的放射性核素導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞表面受體，再利用核素發(fā)射的射線殺滅腫瘤?？勺鳛榍傲邢侔┤€或是三線治療失敗后的治療方案。
名為TheraP的2期臨床試驗(yàn)，將多西他賽治療后的mCRPC患者隨機(jī)分為兩組，分別使用放射性藥物L(fēng)utetium 177標(biāo)記的PSMA-617，和卡巴他賽(紫杉烷類)來治療。
Lu-177 PSMA是一種放射性配體，其中放射性分子镥可以發(fā)出一種名為b波的輻射，并與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合。
該試驗(yàn)的初步結(jié)果表明：與卡巴他賽組(n=85)相比，Lu-PSMA組(n=98)達(dá)到前列腺特異性抗原(PSA)反應(yīng)率主要終點(diǎn)(PSA較基線降低≥50%)的患者高出近一倍，分別為66%和37%。
未來，Lu-PSMA有望成為紫杉烷類化療后病情仍進(jìn)展的mCRPC患者的新有效療法，期待該療法能早日獲批。
三、免疫療法
隨著研究的深入，mCRPC免疫療法也逐漸進(jìn)入免疫治療時代。有研究人員發(fā)現(xiàn)，抗癌“萬金油”卡博替尼和阿替利珠單抗具有協(xié)同作用，它們可以抑制免疫抑制細(xì)胞，并上調(diào)免疫刺激細(xì)胞。
在COSMIC-0211b期臨床試驗(yàn)，對多種晚期實(shí)體瘤進(jìn)行了多組研究，包括mCRPC。mCRPC組的主要終點(diǎn)是ORR，為32%。其中3例完全緩解，11例部分緩解。此外，21例(48%)患者病情穩(wěn)定，疾病控制率80%。而且，到達(dá)客觀緩解的中位時間為1.6個月，中位緩解持續(xù)時間為8.3個月。
在前列腺癌中，該聯(lián)合免疫療法的緩解率高，且持續(xù)時間較長，顯示出巨大的治療潛力。未來這一研究還將繼續(xù)，期待能帶來更多好消息。
四、未來展望
在mCRPC治療領(lǐng)域，一些新的療法，包括PARP、PSMA靶向療法和免疫療法正在改變mCRPC的治療方式，提供更多的治療選擇，造福晚期前列腺癌患者。
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