1．遺傳因素國(guó)內(nèi)外有關(guān)精神分裂癥的家系調(diào)查，發(fā)現(xiàn)本病患者近親中的患病率要比一般人群高數(shù)倍，且血緣關(guān)系越近，發(fā)病率越高。雙生子研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生的同病率是異卵雙生的4～6倍。寄養(yǎng)子研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥母親所生子女從小寄養(yǎng)出去，生活于正常家庭環(huán)境中，成年后仍有較高的患病率，提示遺傳因素在本病發(fā)病中的主要作用。近年來(lái)由于分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使易感基因的定位有了可能，但目前并未有一致公認(rèn)的結(jié)果。
2．神經(jīng)病理學(xué)及大腦結(jié)構(gòu)的異常選取典型病例進(jìn)行尸解研究，發(fā)現(xiàn)恒定在中前顳葉(海馬、嗅外皮質(zhì)、海馬旁回)存在腦組織萎縮，類(lèi)似的表現(xiàn)也存在于額葉。CT發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者出現(xiàn)腦室的擴(kuò)大和溝回的增寬，這些變化在精神疾病的早期甚至治療開(kāi)始之前就已經(jīng)存在。PET(正電子發(fā)射成像)更提供了在活體身上研究大腦功能活動(dòng)的手段，精神分裂癥患者在測(cè)試狀態(tài)如進(jìn)行威斯康星卡片歸類(lèi)試驗(yàn)(應(yīng)當(dāng)由額葉完成的活動(dòng))時(shí)，并不出現(xiàn)額葉活動(dòng)的增強(qiáng)，提示患者存在額葉功能低下。
3．神經(jīng)生化方面的異常精神分裂癥神經(jīng)生化基礎(chǔ)方面的研究，主要有三個(gè)方面的假說(shuō)：
(1)多巴胺(DA)假說(shuō)：20世紀(jì)60年代提出了精神分裂癥的多巴胺假說(shuō)，即認(rèn)為精神分裂癥患者中樞DA功能亢進(jìn)。該假說(shuō)有不少支持的證據(jù)。長(zhǎng)期使用可卡因或苯丙胺，會(huì)在一個(gè)無(wú)任何精神病遺傳背景的人身上產(chǎn)生幻覺(jué)和妄想。苯丙胺和可卡因的主要神經(jīng)藥理學(xué)作用是可以升高大腦神經(jīng)突觸間多巴胺的水平。而阻斷多巴胺D2受體的藥物可用來(lái)治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀。多宗研究提示精神分裂癥患者血清高香草酸(HVA，DA的主要代謝產(chǎn)物)增高，尸體腦組織中DA或HVA高于對(duì)照組；PET研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)抗精神病藥物治療的患者紋狀體D2受體數(shù)量增加，因此推測(cè)腦內(nèi)多巴胺功能亢進(jìn)與精神病癥狀有關(guān)。經(jīng)典抗精神病藥物均是通過(guò)阻斷DA受體發(fā)揮治療作用的。研究還進(jìn)一步證實(shí)傳統(tǒng)抗精神病藥物的效價(jià)與D2受體的親和力有關(guān)。
(2)氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)：中樞谷氨酸功能不足可能是精神分裂癥的病因之一。谷氨酸是皮層神經(jīng)元重要的興奮性遞質(zhì)。使用放射配基結(jié)合法及磁共振波譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，精神分裂癥患者大腦某些區(qū)域谷氨酸受體亞型的結(jié)合力有顯著變化，谷氨酸受體拮抗劑如苯環(huán)己哌啶(PCP)可在受試者身上引起幻覺(jué)及妄想，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致情感淡漠、退縮等陰性癥狀。抗精神病藥物的作用機(jī)制之一就是增加中樞谷氨酸功能。
(3)5-羥色胺(5-HT)假說(shuō)：早在1954年Wolley等就提出精神分裂癥可能與5-HT代謝障礙有關(guān)的假說(shuō)。最近10年來(lái)，非典型(新型)抗精神病藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，再次使5-HT在精神分裂癥病理生理機(jī)制中的作用受到重視。
非典型抗精神病藥物氯氮平、利培酮、奧氮平等除了對(duì)中樞DA受體有拮抗作用外，還對(duì)5-HT2A受體有很強(qiáng)的拮抗作用。5-HT2A受體可能與情感、行為控制及DA調(diào)節(jié)釋放有關(guān)。5-HT2A受體激動(dòng)劑可促進(jìn)DA的合成和釋放，而5-HT2A受體拮抗劑可使A10DA神經(jīng)元放電減少，并能減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放，這與抗精神病作用及錐體外系反應(yīng)的減少均有關(guān)系。
精神分裂癥是個(gè)非常復(fù)雜的疾病，涉及的范圍非常廣，上述學(xué)說(shuō)仍在假說(shuō)階段。這些神經(jīng)遞質(zhì)的變化是因、是果，還是相關(guān)因素，仍無(wú)最后定論。
4．子宮內(nèi)感染與產(chǎn)傷研究發(fā)現(xiàn)，母孕期曾患病毒感染者及產(chǎn)科并發(fā)癥高的新生兒，成年后發(fā)生精神分裂癥的比例高于對(duì)照組。
5．神經(jīng)發(fā)育病因?qū)W假說(shuō)英國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)誕生于某一年份的一組兒童進(jìn)行追蹤觀察直至成年，對(duì)確認(rèn)發(fā)生了精神分裂癥的患者的既往成長(zhǎng)記錄進(jìn)行回顧。發(fā)現(xiàn)患者在童年期學(xué)會(huì)行走、說(shuō)話的時(shí)間均晚于正常兒童；同時(shí)有更多的言語(yǔ)問(wèn)題和較差的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力。與同伴相比，智商較低，在游戲活動(dòng)中更愿獨(dú)處，回避與其他兒童的交往。據(jù)此D．Weinberger和R．Murray提出了精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)：由于遺傳的因素和母孕期或圍生期損傷，在胚胎期大腦發(fā)育過(guò)程就出現(xiàn)了某種神經(jīng)病理改變，主要是新皮質(zhì)形成期神經(jīng)細(xì)胞從大腦深部向皮層遷移過(guò)程中出現(xiàn)了紊亂，導(dǎo)致心理整合功能異常。其即刻效應(yīng)并不顯著，但隨著進(jìn)入青春期或成年早期，在外界環(huán)境因素的不良刺激下，會(huì)不可避免地出現(xiàn)精神分裂癥的癥狀。
Box7-1遺傳與環(huán)境因素在精神分裂癥發(fā)病中的影響
精神分裂癥絕不是單基因遺傳疾病，而是數(shù)個(gè)基因甚至數(shù)個(gè)基因組與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。參與神經(jīng)發(fā)育的一組基因，以及對(duì)神經(jīng)發(fā)育可能會(huì)帶來(lái)影響的幾種因素，成為成年期罹患精神分裂癥的易感因素。同卵雙生子與異卵雙生子相比，出現(xiàn)病前社會(huì)功能紊亂的一致性要高很多。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，分裂癥患者的親屬表現(xiàn)出程度較輕、但卻類(lèi)似的異常(如側(cè)腦室體積增大)，表明遺傳異常在精神分裂癥的發(fā)生過(guò)程中有著重要的影響。流行病學(xué)研究重復(fù)提示在精神分裂癥和產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)因素間存在一定聯(lián)系。這些產(chǎn)科高危因素包括早產(chǎn)、低出生體重、宮內(nèi)病毒感染、圍生期缺氧-缺血損傷等。這些產(chǎn)科合并癥會(huì)對(duì)神經(jīng)發(fā)育的軌跡帶來(lái)負(fù)性影響，最終對(duì)那些已經(jīng)存在精神分裂癥高易感性的人群，造成大腦結(jié)構(gòu)如海馬部位的損害?；仡櫺匝芯恳仓赋鲈谀切┖髞?lái)患上精神分裂癥的兒童中，都存在發(fā)育的遲緩。智商平均比同齡兒低5分，同時(shí)伴有社交焦慮和人際交往問(wèn)題。
精神分裂癥至少部分與多巴胺功能異常有關(guān)，所有現(xiàn)有的抗精神病藥都通過(guò)阻斷多巴胺受體起作用。最近的研究表明，精神病癥狀活躍的患者在接受苯丙胺沖擊試驗(yàn)時(shí)，會(huì)釋放出更多的多巴胺。此外，多巴胺釋放的水平與精神病嚴(yán)重程度相關(guān)。多巴胺系統(tǒng)負(fù)責(zé)標(biāo)記外部刺激的重要程度，過(guò)度活躍的多巴胺會(huì)導(dǎo)致對(duì)外部刺激和內(nèi)部刺激分配過(guò)多的關(guān)注(妄想與幻覺(jué))。多巴胺系統(tǒng)的敏感化可因反復(fù)使用多巴胺釋放藥物如苯丙胺、可卡因等造成。還有證據(jù)表明精神分裂癥患者及其家屬的高香草酸水平高于正常人。大麻使用也可激活多巴胺系統(tǒng)。瑞典的一項(xiàng)研究納入了18歲以上吸食大麻超過(guò)50次以上的對(duì)象，在隨訪13年后，發(fā)現(xiàn)比對(duì)照人群罹患精神病性障礙的幾率要高6倍。同樣，負(fù)性的生活事件、應(yīng)激也可增加罹患精神分裂癥的危險(xiǎn)性。在試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，應(yīng)激可以增加多巴胺的釋放。社會(huì)隔離即是這種典型的負(fù)性生活事件，移民患分裂癥的比例高于本地居民，而且其患病風(fēng)險(xiǎn)性與居住地同一種族所占的人口比例相關(guān)。
總之，精神分裂癥的發(fā)生是數(shù)種遺傳因素和環(huán)境因素累積作用的結(jié)果。一些個(gè)體可能遺傳了數(shù)種變異的特質(zhì)，這些特質(zhì)在總?cè)丝谥胁⒎巧僖?jiàn)，但如果累加到一起，就會(huì)形成對(duì)精神分裂癥的易感性。這些潛在的遺傳缺陷可能會(huì)表現(xiàn)為輕度的發(fā)育延遲，輕度的認(rèn)知功能損害，及在易感的兒童中表現(xiàn)為社交焦慮。這些輕度的認(rèn)知功能損害會(huì)導(dǎo)致發(fā)育期異常的社會(huì)交往，從而使易感兒童變得更為孤僻。成癮性物質(zhì)濫用、社會(huì)負(fù)性事件、情感性障礙或其他應(yīng)激因素都會(huì)促使這些易感個(gè)體發(fā)展成為精神病狀態(tài)。大量的研究證實(shí)分裂癥患者的大腦總體灰質(zhì)體積要比正常對(duì)照小2％。某些特殊部位如杏仁核、海馬，體積減小得更為明顯。前瞻性研究提示灰質(zhì)體積減小隨著疾病的進(jìn)展會(huì)逐漸加重。盡管已經(jīng)公認(rèn)認(rèn)知癥狀是精神分裂癥的核心癥狀，但仍有許多待回答的問(wèn)題：認(rèn)知損害是何時(shí)出現(xiàn)的?它是否進(jìn)展?有無(wú)有效的治療手段?目前尚未能解釋。
6．社會(huì)心理因素盡管有越來(lái)越多的證據(jù)表明生物學(xué)因素、特別是遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)病中占有重要地位，但心理社會(huì)因素在其病因?qū)W中仍可能具有一定的作用。除了前述的精神分裂癥與社會(huì)階層、經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)外，臨床上發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)精神分裂癥患者的病前性格多表現(xiàn)為內(nèi)向、孤僻、敏感多疑，很多患者病前6個(gè)月可追溯到相應(yīng)的生活事件。國(guó)內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥發(fā)病有精神因素者占40％～80％。當(dāng)然目前沒(méi)有證據(jù)表明精神因素就是病因，但精神因素對(duì)精神分裂癥的發(fā)生可能起到了誘發(fā)作用。
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