對(duì)調(diào)脂治療中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)“降幅”及“達(dá)標(biāo)”意義，有著多種說(shuō)法。如LDL-C應(yīng)降得越低越好，或更低一點(diǎn)為好等。具體LDL-C應(yīng)降到的達(dá)標(biāo)值，在低危人群為<4.14 mmol/L(160 mg/dl)，中危人群<3.37 mmol/L(130 mg/dl)，高危人群<2.59 mmol/L(100 mg/dl)，極高危人群<1.80或2.07 mmol/L（70或80 mg/dl）。上述說(shuō)法均有一定依據(jù)，總之，調(diào)脂必須達(dá)標(biāo)是現(xiàn)今醫(yī)學(xué)界的主流認(rèn)識(shí)。
其實(shí)，對(duì)于調(diào)脂必須達(dá)標(biāo)，至今尚無(wú)一個(gè)明確的證據(jù)。它只是在他汀問(wèn)世以來(lái)，專(zhuān)家們根據(jù)幾個(gè)大劑量他汀的研究結(jié)果，提出強(qiáng)化降脂和降脂必須“達(dá)標(biāo)”的要求。
2007年以來(lái)，筆者多次在學(xué)術(shù)研討會(huì)上和專(zhuān)業(yè)刊物上發(fā)表了對(duì)強(qiáng)化降脂及降脂必須“達(dá)標(biāo)”的不同意見(jiàn)。而久久盼望的美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第4次報(bào)告( ATPⅣ)遲遲未見(jiàn)露面。最近獲悉與之觀(guān)點(diǎn)不盡相同的美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)院／美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)發(fā)表了“治療血膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南，其中未提及調(diào)脂“達(dá)標(biāo)”的要求，這引起了國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界的認(rèn)識(shí)混亂。美國(guó)不提“達(dá)標(biāo)”，我們要不要提？現(xiàn)對(duì)這一問(wèn)題提出如下想法與同行探討。
他汀調(diào)脂的基石是5個(gè)里程碑式的研究。其中，4S、LIPID及CARE3個(gè)二級(jí)預(yù)防研究分別納入了4444、9014和4159例患者，結(jié)果顯示，4S和LIPID研究治療后LDL-C水平均未達(dá)標(biāo)，分別為3.16 mmol/L(122 mg/dl)和2.90 mmol/L(112 mg/dl)，但總死亡率分別降低了30%(P=0.0003)和22%(P=0.001)，而CARE研究達(dá)標(biāo)，治療后LDL-C水平為2.54 mmol/L(98 mg/dl)，但總死亡僅下降9%(P=0.37)。
中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究(CCSPS)用的是中藥紅曲血脂康，它含有以洛伐他汀為主的13種他汀（化學(xué)結(jié)構(gòu)為他汀同系物），中國(guó)成人血脂異常防治指南把血脂康列入他汀類(lèi)藥物。與CARE研究比較，二者的研究對(duì)象均為陳舊性心肌梗死患者，研究例數(shù)、隨訪(fǎng)時(shí)間及基線(xiàn)LDL-C水平均極為相似，但結(jié)果明顯不同。
CARE研究LDL-C降幅為28%，高于CCSPS研究的20%；CARE研究治療后LDL-C水平為2.54 mmol/L(98 mg/dl)，低于CCSPS研究的2.68 mmol/L(103 mg/dl)。但CARE研究顯示僅降低了9%的總死亡率(P=0.37)，CCSPS研究卻降低了33%的總死亡率(P=O.0003)。
他汀問(wèn)世前的冠心病二級(jí)預(yù)防研究證明，使冠心病患者總膽固醇降低lO%即可獲益，它可使非致命性心肌梗死發(fā)生率下降l9%，使致命性心肌梗死發(fā)生率降低12%，總心肌梗死發(fā)生率降低15%。日本成人高膽固醇處理一級(jí)預(yù)防研究中，他汀治療組總膽固醇降低11.5%，LDL-C降低18%，甘油三酯降低8.1%，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高5.8%，他汀治療組比對(duì)照組冠心病事件減少33%，總心血管事件減少25% (P=0.01)。
用膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑torcetripib進(jìn)行升HDL-C、降LDL-C的2個(gè)研究中，一項(xiàng)研究顯示HDL-C升高61%，LDL-C降低20%后，動(dòng)脈粥樣硬化未見(jiàn)改善(P=0.72)。另一研究，HDL-C升高72%，LDL-C降低24%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)卻上升了25% (P =0.01)，全因死亡上升了58% (P=0.0006)。
J-LIT研究中，47294名日本人服用辛伐他汀5-10 mg，隨訪(fǎng)6年，結(jié)果表明，總膽固醇及LDL-C與死亡率呈J型關(guān)系。TC<4.68 mmol/L(180 mg/dl)或≥6.76 mmol/L(260 mg/dl), LDL-C<2.08 mmol/L(80 mg/dl)或≥5.20 mmol/L(200 mg/dl)時(shí)受試者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。
事實(shí)說(shuō)明，膽固醇代謝異常主要是LDL-C異常升高，這是動(dòng)脈粥樣硬化所致的心腦血管病(ASCVD)的根源。降低血中的LDL-C，可明顯改善與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病，他汀是目前公認(rèn)的改善血膽固醇代謝的首選藥物。調(diào)脂治療首要目標(biāo)是降低LDL-C，這已成近年來(lái)的共識(shí)。但在有關(guān)研究中，出現(xiàn)了上述所列的矛盾結(jié)果，說(shuō)明調(diào)脂治療中LDL-C“降幅”與“達(dá)標(biāo)”的意義有限。它不能全面反映調(diào)脂治療措施（藥物與非藥物）的優(yōu)劣與好壞。血脂成分的測(cè)定只能反映疾病的中間指標(biāo)。只有臨床終點(diǎn)事件才能最終判斷治療措施（藥物與非藥物）的優(yōu)劣。
血中測(cè)定的LDL-C是代表體內(nèi)代謝的總LDL，而體內(nèi)的LDL是不均一的。從顆粒大小分，它有大、中、小3種，其中小而密的LDL最能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，大顆粒的則無(wú)明顯的致病作用。若某種治療使血中小而密的LDL明顯減少，這時(shí)測(cè)得的LDL-C降幅很大就有益；若某種治療使血中大顆粒的LDL明顯減少，小而密的LDL明顯增多，這時(shí)若測(cè)得的LDL-C降幅也很大，但臨床終點(diǎn)事件反而增加。此外，血中LDL還可成氧化的LDL，糖化的LDL，這些也都可促進(jìn)疾病的惡化。
若某種治療使血中氧化的LDL和（或）糖化的LDL明顯增多，這時(shí)即使測(cè)得的LDL-C降幅很大，可能不僅無(wú)益于臨床終點(diǎn)的改善，反而有害。另外，藥物或非藥物措施通過(guò)何種方式及過(guò)程完成其降LDL-C的作用，其間，除對(duì)LDL起作用外，還要看它對(duì)其他有關(guān)生物活性因素是否起好作用，是否激動(dòng)了能影響終點(diǎn)事件的某類(lèi)活性因子。這些都應(yīng)進(jìn)行深入研究。
再者，對(duì)終點(diǎn)事件有影響的除LDL外，還有甘油三酯、高密度脂蛋白及脂蛋白(a)。在血脂以外，還有高血壓、高血糖、代謝綜合征、炎癥因子等危險(xiǎn)因素。
雖然LDL-C“降幅”與“達(dá)標(biāo)”，對(duì)療效判定只是相對(duì)的并非絕對(duì)的，意義有限，但在今后調(diào)脂治療中，還是有用的。它可提高患者的依從性，并有助于提高醫(yī)生與患者在調(diào)脂治療中的積極性，做到心中有數(shù)。LDL-C已降到接近“達(dá)標(biāo)”時(shí)，即適可而止，不必加大他汀用量。總之，需做到在更安全的前提下，爭(zhēng)取更好的療效。
文章摘自《中華心血管病雜志》2014年6月第42卷第6期P532-533
文章作者：陸宗良
編輯： journal002
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