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急性胰腺炎

Rupjyoti Talukdar and Santhi S. Vege

重癥行者翻譯組作品

綜述的目的

按照急性胰腺炎分類標(biāo)準(zhǔn)、病因、危險因素、嚴(yán)重程度預(yù)測、營養(yǎng)以及藥物治療對最近的資料進(jìn)行總結(jié)概括。

最近的研究成果

對比改進(jìn)型亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)與基于決定因素的分類標(biāo)準(zhǔn)顯示了不同的結(jié)果。辛伐他汀在急性胰腺炎的治療中具有保護(hù)的作用。年輕黑人男性、酗酒、郁積癥狀以及繼發(fā)的慢性胰腺炎都是急性胰腺炎出院后再住院的高危因素。目前還缺乏可信的預(yù)測急性胰腺炎嚴(yán)重程度的臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或評分系統(tǒng)。PYTHON實(shí)驗(yàn)表明，在預(yù)計(jì)的重癥胰腺炎預(yù)防感染方面，入院72小時后經(jīng)口飲食或經(jīng)鼻空腸管喂養(yǎng)與24小時內(nèi)開始鼻空腸管喂養(yǎng)是一樣的。男性、多器官功能衰竭、胰腺壞死的程度、不均一的液體聚集是經(jīng)皮穿刺失敗的相關(guān)因素。

總結(jié)

新推薦的急性胰腺炎分類系統(tǒng)需要更嚴(yán)格的評估。嚴(yán)重程度的預(yù)測需要新的生物學(xué)指標(biāo)。需要進(jìn)一步良好的設(shè)計(jì)研究去評估急性胰腺炎腸內(nèi)營養(yǎng)的配方類型。清除壞死組織的最佳微創(chuàng)方法或聯(lián)合手段正在改進(jìn)。急需一種藥物在疾病早期進(jìn)行治療，以降低發(fā)病率和死亡率。

關(guān)鍵詞

分類，病因，腸內(nèi)營養(yǎng)，再入院，嚴(yán)重度預(yù)測

簡

介

近年來，我們已經(jīng)觀察到在理解急性胰腺炎臨床特點(diǎn)和病理生理學(xué)方面的重大進(jìn)展。我們見證了改進(jìn)型亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)（RAC）的發(fā)展與驗(yàn)證、決定因素的分類標(biāo)準(zhǔn)（DBC）的提出、更新的嚴(yán)重度評測工具的發(fā)展和驗(yàn)證、應(yīng)用實(shí)用新型成像方法對危險度進(jìn)行分層以及以證據(jù)為基礎(chǔ)制定的官方指南。在這篇回顧分析文章中，我們討論急性胰腺炎的近期重要進(jìn)展。我們在Pubmed, Medline, Cochrane和Google Scholar等數(shù)據(jù)庫中搜索關(guān)鍵詞“急性胰腺炎”、“分類”、“危險因素”、“預(yù)測”、“圖像”、“治療”以及“指南”?？紤]到期刊中關(guān)鍵詞的限制，在這篇綜述中，以我們的觀點(diǎn)，只包括最重要的文獻(xiàn)。

改進(jìn)型亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)（RAC）于2013年提出?；诓±砩韺W(xué)和自然病程，這個分類標(biāo)準(zhǔn)提供了有關(guān)急性胰腺炎積液的相互獨(dú)立的定義，即胰周積液、胰腺假性囊腫、急性壞死物積聚以及包裹性壞死。急性胰腺炎的嚴(yán)重度又分為輕度、中度和中重度，重度的分類是根據(jù)是否存在局部并發(fā)癥和（短暫）或持久的器官衰竭。大約在同一時間又提出了以決定因素為基礎(chǔ)的四層分類標(biāo)準(zhǔn)（DBC），該標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)死亡率的決定因素對急性胰腺炎進(jìn)行嚴(yán)重程度分層。根據(jù)是否存在感染或非感染性胰腺壞死及器官衰竭，這個標(biāo)準(zhǔn)將胰腺炎分為的四個類別：輕度、中度、重度以及重癥胰腺炎。這兩個分類標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)資料在表1中列出。這兩個分類標(biāo)準(zhǔn)在幾個后續(xù)的研究中得到了評估和驗(yàn)證。

到目前為止，最大規(guī)模的研究驗(yàn)證了修正的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)（RAC）（的效果）。（該研究）回顧性地評價了長達(dá)7年以上共計(jì)553例患者。在該研究中，與單一器官衰竭相比，有感染性壞死且合并器官衰竭的患者，其死亡率顯著升高（32.2對8%）。而對于僅有感染性壞死或僅有單器官衰竭的患者，其死亡率是相似的（7.1%對8.1%）。另一個前瞻性的驗(yàn)證研究評價了163例直接住院的急性胰腺炎患者。該研究報道，在發(fā)病的第一周內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性器官衰竭的患者比例為44.4%（占所有持續(xù)性器官衰竭患者中），這些患者的病死率高達(dá)37.5%。他們的臨床表現(xiàn)與以往描述的被稱作為早期急性胰腺炎（ESAP）的特征相似。然而，兩個分類系統(tǒng)并未提及ESAP。

在一項(xiàng)納入了151例患者且觀察超過2年的前瞻性研究中， DBC（分類標(biāo)準(zhǔn)）得到了初步驗(yàn)證。按照急性胰腺炎的嚴(yán)重程度分類，其中輕度13.9%，中度41.7%，重度39.1%，危重者占5.3%；各組間不良預(yù)后的比率是逐漸增加的。在一項(xiàng)小的研究中，按照DBC分類92例患者證實(shí)為中度患者。然而，該組沒有與修正的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)（RAC）的中重組進(jìn)行比較。

近期有兩項(xiàng)大的研究對上述兩種分類方法（RAC和DBC）進(jìn)行了比較。第一個析因分析前瞻性地研究了256例被隨訪的患者。作者用RAC標(biāo)準(zhǔn)和DBC標(biāo)準(zhǔn)評價死亡率、ICU住院需求、干預(yù)需求、以及ICU停留時間和總的住院時間。根據(jù)RAC標(biāo)準(zhǔn)，輕度，中重度，以及重度急性胰腺炎患者分別占49%、25.5%、25.5%。而根據(jù)DBC標(biāo)準(zhǔn)，輕度，中度，重度，以及危重急性胰腺炎的比例分別是67%，7%，19%，7%。盡管兩者在預(yù)測死亡率及ICU停留時間等方面大致相似，但RAC標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測住院需求要更好一些，而DBC標(biāo)準(zhǔn)則在預(yù)測干預(yù)需求方面更好一些。值得注意的是，RAC標(biāo)準(zhǔn)和DBC標(biāo)準(zhǔn)可用于疾病嚴(yán)重程度分類，而不能預(yù)測結(jié)局。而且用不同的系統(tǒng)預(yù)測不同的結(jié)局不大可能在臨床上獲得滿意的結(jié)果。有趣的是，隨后一項(xiàng)基于社區(qū)的研究對這兩種分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了比較。該研究共納入了459例患者，他們在5年以上的時間內(nèi)發(fā)作543次急性胰腺炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在重癥胰腺炎發(fā)作頻率和預(yù)后方面沒有任何顯著的差別。研究結(jié)果的差異需要更大型的前瞻性研究加以證實(shí)。而且，在執(zhí)行預(yù)測或者分類系統(tǒng)之前，說清楚醫(yī)療單位的不同級別是重要的。比如說，在社區(qū)或者一級醫(yī)療單位，相當(dāng)比例的患者在急性胰腺炎發(fā)作之后首先報告，從治療角度來說（包括早期安排和能夠得到的藥物治療），早期預(yù)測不利后果將更為重要。相反，在三級醫(yī)療單位，應(yīng)用嚴(yán)重程度分類標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)能夠基于不同類型并發(fā)癥指導(dǎo)選擇適合的干預(yù)措施。

分

類

系

統(tǒng)

誘

因

除了膽石和飲酒外，急性胰腺炎的誘因還存在包括藥物在內(nèi)的其他因素。在過去，藥物誘發(fā)急性胰腺炎的因素中，辛伐他汀被認(rèn)為是Ia類藥物。然而，近期一項(xiàng)美國綜合衛(wèi)生保健系統(tǒng)的3 967 859例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在去除年齡、性別、種族、膽石癥、酒精依賴、吸煙和高甘油三脂血癥等因素后，辛伐他汀獨(dú)立誘發(fā)急性胰腺炎的風(fēng)險很低（風(fēng)險率0.29[95%可信區(qū)間（Cl）0.27-0.31]）。這項(xiàng)研究有一個顯著的優(yōu)點(diǎn)在于接受辛伐他汀治療的患者更容易存在導(dǎo)致急性胰腺炎的其他危險因素，如膽石、飲酒和高甘油三脂血癥。該研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他?。ㄔ缦日J(rèn)為是誘發(fā)急性胰腺炎的III類藥物）也有類似情況。

雖然早先的研究認(rèn)為吸煙是酒精性急性胰腺炎發(fā)病的輔助因素，但目前的研究認(rèn)為吸煙是急性胰腺炎的獨(dú)立風(fēng)險因素。近期的兩篇Meta分析都得到這一結(jié)果，而且在Sun等的研究中還發(fā)現(xiàn)，吸煙與急性胰腺炎存在劑量依賴關(guān)系，每日吸煙增加10支，急性胰腺炎的危險因素增加40%（95% Cl：30-51%）。

急性胰腺炎后再次入院會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最近兩個研究解答了急性胰腺炎再入院的詳細(xì)情況及其相關(guān)的危險因素。在Yadav等對賓夕法尼亞Allegheny縣的一項(xiàng)大規(guī)模人群研究中， 6010名患者再次入院的絕對風(fēng)險為21.9%。年輕黑人男性，飲酒,以及后續(xù)診斷為慢性胰腺炎等都是再次入院的危險因素。一項(xiàng)更為詳盡的后續(xù)研究包括了來自急性重癥胰腺炎研究前瞻性維護(hù)數(shù)據(jù)庫的患者，旨在評估近期及遠(yuǎn)期再次入院的決定因素，早期或晚期再次入院的定義以30天為截點(diǎn)，總體的再次入院率為34%。雖然早期再次入院最常見的原因是郁積的癥狀和局部并發(fā)癥，晚期再次入院與疾病的復(fù)發(fā)有關(guān)，但急性胰腺炎復(fù)發(fā)所致的再次入院在男性及酒精所致者顯著增高。大部分早期再次入院的患者為特發(fā)性急性胰腺炎。其他與再次入院的風(fēng)險增加相關(guān)的因素包括出院時生命體征不穩(wěn)定，半固體飲食，疼痛或其他癥狀控制不佳，以及放置經(jīng)皮導(dǎo)管引流等。

最近，另一項(xiàng)來自德國的回顧性研究評估了606名住院患者再次入院的發(fā)生率及其危險因素。結(jié)果表明，合并肝臟疾病、假性囊腫，飲酒，吸煙及濫用藥物等因素與再次入院有關(guān)。然而，這個研究中的胰腺炎患者既包括急性也包括慢性，且沒有分別對他們進(jìn)行分層。

再

次

入

院

嚴(yán)

重

程

度

預(yù)

測

盡管近些年來，人們對很多用來預(yù)測急性胰腺炎的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及積分系統(tǒng)進(jìn)行了評估，但目前依然沒有可廣泛應(yīng)用的標(biāo)記物或積分系統(tǒng)。最近有學(xué)者報導(dǎo)了血清淀粉酶變化和BMI（CAB）積分，它是仿照入院24小時內(nèi)血清淀粉酶和BMI指數(shù)百分比變化情況。在兩個發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證隊(duì)列研究中，與其他變量比較，多變量分析確認(rèn)這個積分具有最高的預(yù)測持續(xù)的器官衰竭（修正的Marshall評分系統(tǒng)）ROC曲線下面積（0.79，95%可信區(qū)間0.71-0.87，和0.73，95%可信區(qū)間0.61-0.84）。然而，在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中，重癥急性胰腺炎的患者比例為21/182，而在驗(yàn)證隊(duì)列中的病例數(shù)為35/140。此外，此系統(tǒng)的預(yù)測準(zhǔn)確性并沒有顯示出比之前的系統(tǒng)顯著增高。從最近和之前的急性胰腺炎嚴(yán)重性預(yù)測數(shù)據(jù)來看，最近的預(yù)測因子顯示出到達(dá)了一個飽和點(diǎn)。大部分預(yù)測因子的正向預(yù)測值都較低，這可能是SAP發(fā)病率較低導(dǎo)致的結(jié)果。因此，除非新奇的分子或基因?qū)W標(biāo)記物，或新奇的工具出現(xiàn)（類似于機(jī)器學(xué)習(xí)和高效的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)去分析多種數(shù)據(jù)的機(jī)器），對嚴(yán)重性的預(yù)測不優(yōu)于拋硬幣。

近年來出現(xiàn)了越來越多的關(guān)于輕癥急性胰腺炎患者進(jìn)行家庭醫(yī)療保健的討論，一個新近的RCT顯示出這種急性胰腺炎治療方式變更的可行性。這個研究中，84例非酒精性急性胰腺炎患者經(jīng)醫(yī)院評估后被隨機(jī)分為家庭醫(yī)療組和住院治療組。輕癥急性胰腺炎的定義使用Imire和HAP評分，患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為48小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀及紅細(xì)胞比容不高于44%。在家庭監(jiān)測的患者住院不超過24小時，由護(hù)士在第2、3、和第5天進(jìn)行家訪。這些病人在第7、14、和30天到醫(yī)院隨訪。結(jié)果兩組患者從出現(xiàn)疼痛的癥狀到緩解，從出現(xiàn)癥狀到恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食固體食物，和30天再次入院率是相似的。但家庭醫(yī)療組的費(fèi)用遠(yuǎn)低于住院組?？v使這個研究讓在家監(jiān)測輕癥非酒精性急性胰腺炎成為一種可能的選擇，但仍需要通過更大樣本的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。同樣，獲得在家監(jiān)測患者的胰腺連續(xù)形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)來排除那些可能導(dǎo)致晚期再入院的潛在的亞臨床的形態(tài)改變也很重要。

營養(yǎng)治療是急性胰腺炎治療中一直討論的話題。目前推薦早期經(jīng)口營養(yǎng)以維持腸道粘膜的屏障功能，最近發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究重申了腸內(nèi)營養(yǎng)在降低感染及死亡率的重要性。然而，最佳的腸內(nèi)營養(yǎng)開始時間仍存在爭議。最近的一項(xiàng)研究評估了急性胰腺炎早期（72小時內(nèi)）與延遲腸內(nèi)營養(yǎng)（72小時-7天）對臨床結(jié)果的影響，早期腸內(nèi)營養(yǎng)組的醫(yī)院病死率、住院時間、需要機(jī)械通氣的患者數(shù)及感染的發(fā)生率均明顯低于延遲組。PYTHON試驗(yàn)進(jìn)一步評估了為防止感染的最佳的腸內(nèi)營養(yǎng)時間。這是一個多中心研究，在該研究中將患者隨機(jī)分成24小時內(nèi)經(jīng)鼻腸營養(yǎng)組（早期營養(yǎng)組）和72小時后開始經(jīng)口飲食組，在后者分組中，如果經(jīng)口營養(yǎng)不能耐受將會給予管飼營養(yǎng)（按需組），結(jié)果兩組中患者的醫(yī)院感染（25% and 26% ; P：0.87）或死亡率（11% and 7%, P：0.33）并沒有任何明顯的差異。在合并高并發(fā)病風(fēng)險的急性胰腺炎患者中，早期經(jīng)鼻腸營養(yǎng)的效果與72小時后經(jīng)口飲食在降低感染發(fā)生率和病死率方面也是相似的。

各種不同的營養(yǎng)制劑，如要素型、半要素型、免疫調(diào)節(jié)劑，谷氨酰胺都曾在臨床試驗(yàn)中使用，最近一個循證薈萃分析評估了急性胰腺炎腸內(nèi)營養(yǎng)治療的15個隨機(jī)對照研究，包括1376個實(shí)驗(yàn)對象，該研究報道即使腸內(nèi)免疫營養(yǎng)降低了全因死亡率（RR 0.49, 95% CI 0.29–0.80），這個證據(jù)的等級也并不高，在腸內(nèi)免疫營養(yǎng)的療效和安全性等級更是非常低。在益生菌強(qiáng)化營養(yǎng)治療中，從安全角度出發(fā)，研究的結(jié)果并不一致?；谶@個meta分析，在急性胰腺炎中目前仍沒有足夠的證據(jù)來支持任何一種營養(yǎng)制劑。相反，另一個包括10個研究（433個病例）的meta分析評估了谷氨酰胺在急性重癥胰腺炎的有效性，結(jié)果顯示靜脈注射可能與感染并發(fā)癥和死亡率的下降存在相關(guān)性。

目前的指南建議，在疑似或確診發(fā)生感染的胰腺壞死患者中，經(jīng)皮或透壁的內(nèi)窺鏡引流都是其管理的一線選擇。在超過95%的病人中，盡管經(jīng)皮引流技術(shù)上存在可行性[34]，同時也使23%-50%的患者免于手術(shù)治療，但尚未深入研究導(dǎo)致其失敗的因素。荷蘭胰腺炎研究小組研究了130例急性胰腺患者炎(113例經(jīng)皮引流，17例內(nèi)鏡引流)，通過最近的前瞻性評估的因果分析中得出這些因素。利用多元回歸分析，研究小組表明，放置導(dǎo)管引流的成功率降低與以下因素相關(guān)，男性[odds ratio (OR)?0.27; 95% CI: 0.09–0.55;P<0.01]，多器官功能衰竭(OR?0.15; 95% CI: 0.04–0.62; P<0.01)、胰腺壞死的比例(<30/30–50/>50%: OR?0.54; 95% CI:0.30–0.96; P?0.03)、不均一積液(OR?0.21; 95%CI: 0.06–0.67; P<0.01)。當(dāng)把這四個因素整理成一個預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)AUROC 0.76，這意味著這個模型是相當(dāng)準(zhǔn)確的，特別是針對小樣本的預(yù)測。

進(jìn)行膽囊切除術(shù)的最佳時機(jī)是急性(膽汁性)胰腺炎管理方面的另一個經(jīng)常討論的問題。在住院期間，對于輕度膽汁性急性胰腺炎，目前指南建議行腹腔鏡膽囊切除術(shù) 。存在胰周積液時，膽囊切除術(shù)應(yīng)延遲到積液被解決或持續(xù)存在超過6周以上(2 c級的推薦，并有很強(qiáng)的認(rèn)可)。這些建議主要基于隊(duì)列研究。盡管PONCHO（一個隨機(jī)對照平行優(yōu)勢試驗(yàn)）的完整結(jié)果很快會見分曉，但Borreca等最新的一項(xiàng)研究重申，延遲進(jìn)行膽囊切除術(shù)有更高的導(dǎo)致急性胰腺炎復(fù)發(fā)的幾率(OR 10.28; P?0.02)。本研究的復(fù)發(fā)率為28.6%。此外,早期進(jìn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者住院時間顯著降低 (9 versus 13 days,P?0.003)。在其他結(jié)果中，如干預(yù)時長、術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后逗留時間和死亡率，沒有觀察到不同。

目前隨著對急性胰腺炎及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制的了解越來越多，已經(jīng)有了關(guān)于并發(fā)癥的有效治療方法，但目前仍沒有對于原發(fā)疾病的任何特定的治療。已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)研究針對腺泡內(nèi)胰蛋白酶激活機(jī)制；但這些都不可能在臨床工作中發(fā)生，因?yàn)槌鼸RCP術(shù)后胰腺炎外，患者到達(dá)急診室時這些早期事件已經(jīng)發(fā)生。引發(fā)不良事件的主要因素是由復(fù)雜的相互作用的細(xì)胞因子導(dǎo)致的早期及持續(xù)性的全身炎癥反應(yīng)綜合征。最近梅奧診所的一個實(shí)驗(yàn)性研究評價了腫瘤壞死因子-α受體阻滯劑己酮可可堿在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照及隨機(jī)分配的連續(xù)性預(yù)期SAP的病人中的作用。治療組連續(xù)3天口服己酮可可堿，劑量為400mg，每日三次，對照組予安慰劑。治療組需要住院超過4天及需要入住ICU的患者更少。本試驗(yàn)樣本量小（N?28）；然而，它開辟了一個評估抗炎劑在急性胰腺炎早期更精細(xì)治療方式的療效的途徑。

治

療

結(jié)

論

在這篇綜述中，我們總結(jié)了在過去一年的急性胰腺炎的主要更新。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)來看，RAC和DBC可能需要進(jìn)一步改進(jìn)。目前仍缺乏能夠預(yù)測嚴(yán)重程度的可靠的臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)或評分系統(tǒng)，還需要進(jìn)一步尋找。理想的補(bǔ)充腸內(nèi)營養(yǎng)類型尚不清楚，還需要進(jìn)一步評估。

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