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干貨 | 靠譜 | 實(shí)用
來源：莫尼塔研究員
隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步、樣本的積累、醫(yī)患教育的深入,我們預(yù)測(cè)腫瘤領(lǐng)域的基因測(cè)序市場(chǎng)將在今年加速發(fā)展,臨床表現(xiàn)形式主要通過液體活檢輔助腫瘤的精準(zhǔn)用藥和治療,甚至是早診和篩查。
液體活檢將幫助腫瘤患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診治。腫瘤是精準(zhǔn)醫(yī)療首要解決的任務(wù)之一,隨著CTC檢測(cè)技術(shù)的不斷改進(jìn)、基因檢測(cè)技術(shù)靈敏度的不斷提高,具有克服腫瘤異質(zhì)性、無創(chuàng)取樣、實(shí)時(shí)分析等優(yōu)點(diǎn)的液體活檢技術(shù)正逐步替代傳統(tǒng)的檢測(cè)方法,使得腫瘤早期篩查、精準(zhǔn)治療和個(gè)性化用藥的普及指日可待。
1. CTC與ctDNA的腫瘤檢測(cè)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯潛力巨大。
循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）與循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）來源于腫瘤組織，存在于血液，可以提示腫瘤發(fā)展進(jìn)程及抗藥性等信息，指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。與現(xiàn)有腫瘤檢測(cè)方法相比，液體活檢無侵入性、可頻繁多次檢測(cè)、以及快速反應(yīng)能力均體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>
循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）是游離于血液循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，來源于原發(fā)腫瘤組織，是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要方式，也是腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因，同時(shí)還是激發(fā)癌癥致死機(jī)制的重要因素。CTC作為腫瘤細(xì)胞，不僅包含腫瘤的DNA信息，同時(shí)還包含基因組、蛋白質(zhì)組等信息，是研究腫瘤組織信息的豐富來源。
循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是游離于血液循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤DNA，是腫瘤細(xì)胞死亡后釋放出的小片段DNA，主要來源為壞死的腫瘤細(xì)胞、凋亡的腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、以及腫瘤細(xì)胞分泌的外排體。在多種癌癥的患者體內(nèi)ctDNA均有不同水平的檢出。與CTC不同，ctDNA的產(chǎn)生不依賴腫瘤組織的轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤組織與轉(zhuǎn)移腫瘤組織均會(huì)釋放ctDNA，因此在DNA信息方面，ctDNA的內(nèi)容更為豐富。
圖表 1：CTC與ctDNA的產(chǎn)生
圖表 2：CTC與ctDNA的差異
CTC很少能夠在健康人以及非惡性腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，而在惡性腫瘤患者體內(nèi)則可持續(xù)大量地檢出，所以CTC可以作為腫瘤，尤其是惡性腫瘤發(fā)展進(jìn)程的檢測(cè)標(biāo)志。ctDNA在不同階段不同種類的癌癥患者體內(nèi)均可檢出，但惡性腫瘤患者體內(nèi)的ctDNA檢出率以及檢出濃度均明顯高于早期以及非惡性腫瘤患者。接受治療后，患者體內(nèi)的ctDNA含量會(huì)迅速降低。因此ctDNA也可以作為腫瘤發(fā)展進(jìn)程的檢測(cè)指標(biāo)，提供預(yù)后信息。同時(shí)，ctDNA檢測(cè)還有助于識(shí)別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者。另外，ctDNA或可在將來用于指導(dǎo)醫(yī)生準(zhǔn)確用藥。
圖表3：液體活檢的應(yīng)用
采集血液檢驗(yàn)CTC與ctDNA最顯著的優(yōu)勢(shì)在于無侵入性、可頻繁多次進(jìn)行、以及反應(yīng)迅速。雖然液體活檢目前無法完全替代傳統(tǒng)手段，但已經(jīng)可以提供重要的補(bǔ)充信息。隨著液體活檢技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，從CTC與ctDNA中獲得的信息將更豐富更完善，屆時(shí)液體活檢的優(yōu)勢(shì)也將更明顯。
圖表4：腫瘤檢測(cè)手段對(duì)比
液體活檢發(fā)展尚處早期前景極為廣闊。目前CTC數(shù)量檢測(cè)的首個(gè)市場(chǎng)化產(chǎn)品是強(qiáng)生公司生產(chǎn)的CellSearch系統(tǒng)；而ctDNA檢測(cè)的發(fā)展處于更加早期的階段，目前國內(nèi)外均沒有成熟的產(chǎn)品。目前應(yīng)用于ctDNA的兩種技術(shù)——數(shù)字PCR與靶向測(cè)序也各有其特點(diǎn)。其中數(shù)字PCR可以實(shí)現(xiàn)對(duì)ctDNA的單位點(diǎn)突變數(shù)量檢測(cè)，而靶向測(cè)序ctDNA成本更高，成長(zhǎng)潛力更大。數(shù)字PCR的優(yōu)勢(shì)在于操作便捷成本低廉，檢測(cè)結(jié)果直觀易懂。靶向測(cè)序的優(yōu)勢(shì)在于可以同時(shí)進(jìn)行多位點(diǎn)檢測(cè)，為用藥指導(dǎo)提供更豐富的信息。
圖表5：CTC與ctDNA檢驗(yàn)技術(shù)發(fā)展進(jìn)程概覽
2.我國液體活檢市場(chǎng)規(guī)模將于5-10年后達(dá)到110億-160億。
我國癌癥存活患者數(shù)增長(zhǎng)迅速，液體活檢可應(yīng)用腫瘤類型廣泛，因此市場(chǎng)潛力巨大。2021-2025年間，液體活檢用于伴隨診斷及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的市場(chǎng)保守估計(jì)可達(dá)到110億元。早期診斷市場(chǎng)若能成功開發(fā)，則將會(huì)變成160億元的市場(chǎng)。
圖表6：2012全球癌癥發(fā)病率
數(shù)據(jù)來源：世界癌癥研究中心
根據(jù)國家癌癥中心全國腫瘤防治研究辦公室的數(shù)據(jù)，莫尼塔研究估算，至2021年-2025年五年期間我國的癌癥生存率有望提升到40%-50%。由于我國第一和第二批生育高峰人群逐漸步入癌癥的高發(fā)年齡，以及癌癥發(fā)病率和存活率的進(jìn)一步提升，癌癥發(fā)病人數(shù)以及診斷市場(chǎng)未來10年將會(huì)迎來高速增長(zhǎng)期。而液體活檢適應(yīng)癥廣泛，我國大部分常見腫瘤都適用。莫尼塔研究認(rèn)為，我國液體活檢的市場(chǎng)將會(huì)高速發(fā)展，并在2021-2025年期間市場(chǎng)容量將達(dá)到110億-160億元人民幣。
3.癌癥檢測(cè)產(chǎn)業(yè)初步形成，液體活檢發(fā)展前路暢通。
目前癌癥檢測(cè)產(chǎn)業(yè)已初步形成，液體活檢作為其中一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域?qū)⑴c其分享相似的產(chǎn)業(yè)鏈及銷售渠道。中國本土企業(yè)主要集中于產(chǎn)業(yè)中下游提供測(cè)序及數(shù)據(jù)分析服務(wù)，其核心競(jìng)爭(zhēng)力在于對(duì)銷售渠道的掌控。部分已經(jīng)提前布局的企業(yè)或能取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
圖表7：癌癥液體活檢產(chǎn)業(yè)鏈概覽
癌癥液體活檢產(chǎn)業(yè)鏈分為上游、中下游兩部分。上游主要是儀器與耗材生產(chǎn)銷售企業(yè)，中游是檢測(cè)服務(wù)提供企業(yè)，下游是數(shù)據(jù)分析企業(yè)。國內(nèi)大多數(shù)測(cè)序服務(wù)公司集中在中下游，同時(shí)提供測(cè)序服務(wù)和結(jié)果分析服務(wù)，在腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域尤甚。
圖表8：腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品銷售模式
上圖展示了不同的銷售模式，分別對(duì)應(yīng)不同的銷售策略。針對(duì)醫(yī)院自行檢驗(yàn)?zāi)Ｊ剑袌?chǎng)空間較小，只有上游企業(yè)可以與醫(yī)院合作，下游企業(yè)則成為了醫(yī)院的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。針對(duì)醫(yī)院合作實(shí)驗(yàn)室模式，市場(chǎng)空間廣闊。對(duì)上游企業(yè)來說，客戶群從醫(yī)院擴(kuò)大到了下游企業(yè)，而對(duì)下游企業(yè)來說，也可以通過與醫(yī)院合作獲取檢驗(yàn)服務(wù)市場(chǎng)。
4.基因測(cè)序利好政策頻出，液體活檢迎來發(fā)展催化劑。
近年來官方對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)注及扶持逐漸上升，癌癥液體活檢身處其中發(fā)展迅速，近期即或有相關(guān)產(chǎn)品獲得CFDA認(rèn)證。同時(shí)癌癥液體活檢也將幫助削減無效醫(yī)療開支、降低醫(yī)療成本、幫助醫(yī)保控費(fèi)。
圖表9：癌癥液體活檢發(fā)展進(jìn)程
發(fā)展最快的CTC數(shù)量檢測(cè)已有數(shù)個(gè)項(xiàng)目獲得了CFDA認(rèn)證。緊隨其后的是ctDNA伴隨診斷產(chǎn)品，莫尼塔經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在一兩年之內(nèi)或可有相關(guān)產(chǎn)品獲得CFDA認(rèn)證。其他產(chǎn)品的發(fā)展則更為早期。關(guān)于納入醫(yī)保，雖然目前為時(shí)尚早，但癌癥液體活檢其精準(zhǔn)醫(yī)療的思路非常符合政府醫(yī)?？刭M(fèi)的大方向。當(dāng)相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品足夠成熟，癌癥液體活檢納入醫(yī)保將成為必然。
圖表10：近期政府相關(guān)政策
癌癥液體活檢的最終目的是實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、個(gè)體化治療，是以DNA測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分。近期中國政府對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)注度持續(xù)上升，發(fā)布了一些系列相關(guān)政策，顯示出了政府對(duì)腫瘤基因測(cè)序從資金到監(jiān)管的全方位支持，也奠定了腫瘤基因測(cè)序的高端發(fā)展路線。
圖表11：腫瘤診斷與治療項(xiàng)目高通量基因測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)
圖表12：目前部分CTC檢測(cè)技術(shù)方法
| 方法 | 介紹 | 特點(diǎn) |
| Celsee | 通過癌細(xì)胞的物理特性來捕獲 | 無需預(yù)先去除紅細(xì)胞、高度自動(dòng)化、高效率富集、保存活性 |
| CTC-chip | 第三代檢測(cè)平臺(tái)，使用包含被EPCAM抗體微柱陳列的芯片 | 高靈敏、高檢出率，保存活性；便于計(jì)數(shù)和分子表型分析 |
| CTC-Biopsy | 不依賴于腫瘤細(xì)胞表面特殊標(biāo)記分子進(jìn)行捕獲，微篩技術(shù) | 高富集率、高通量、高靈敏度、保存活性 |
| SE-iFISH | 差相富集技術(shù)與免疫熒光染色技術(shù)相結(jié)合 | 高通用性、高敏感性、高特異性 |
| ISET | 依據(jù)細(xì)胞大小、通過濾膜直接富集CTC | 步驟少、可操作性強(qiáng)、保存活性 |
| IMS | 免疫磁性分離法 | 高檢出率、保存活性 |
| Oncoquick | 基于形態(tài)學(xué)的富集法 | 操作簡(jiǎn)單，保存細(xì)胞活性，有利于進(jìn)行細(xì)胞病理、免疫標(biāo)記及分子研究 |
| MACS | 通過免疫磁珠標(biāo)記進(jìn)行上皮性CTC分離 | 保存活性 |
| RT-PCR | 基于腫瘤特異性基因的表達(dá)分析 | 高靈敏 |
| AdnaTest | 通過特定抗原表達(dá)和腫瘤相關(guān)標(biāo)志物分離 | 高靈敏、高特異性；有助于區(qū)分CTC的干細(xì)胞屬性和表型變化 |
| CellSearch | 用帶抗EpCAM的磁珠來富集上皮細(xì)胞；唯一獲得FDA批準(zhǔn)的CTC技術(shù) | 半自動(dòng)化、高靈敏、可重復(fù)性強(qiáng) |
（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)整理）
圖表13：CTC檢測(cè)技術(shù)的臨床應(yīng)用
| CTC臨床應(yīng)用 | 檢測(cè)內(nèi)容 | 臨床意義 |
| 早期篩查 | CTC計(jì)數(shù)、鑒定良/惡性、鑒定細(xì)胞的器官來源 | 優(yōu)于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤、確定藥物靶點(diǎn) |
| 用藥指導(dǎo) | CTC測(cè)序、蛋白表達(dá) | 選擇正確的藥物、代替活檢 |
| 療效監(jiān)控 | CTC或特定CTC數(shù)目的動(dòng)態(tài)變化 | 及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥，更換治療方案 |
| 病程分期 | CTC或特定CTC（活、間質(zhì)）技術(shù) | 癌癥分期 |
| 判斷預(yù)后 | 血液中CTC數(shù)目檢測(cè) | 預(yù)測(cè)生存期 |
| 個(gè)體化治療 | 分析CTC的分子表觀遺傳學(xué)特征，進(jìn)行CTC一系列的基因檢測(cè) | 篩選出適合患者的化療、分子靶向藥物 |
| 復(fù)發(fā)預(yù)測(cè) | CTC計(jì)數(shù)、鑒定良/惡性、鑒定細(xì)胞的器官來源 | 優(yōu)于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤、確定藥物靶點(diǎn) |
— END—
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