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作者：Biopharma Dealmakers

機(jī)體面對SARS-CoV-2這類感染性病原體產(chǎn)生的抗體是對抗COVID-19的核心。正在研發(fā)中的疫苗試圖訓(xùn)練免疫系統(tǒng)產(chǎn)生能保護(hù)人體不受感染的中和抗體（Biopharma Dealmakers，B18，2020年6月），SARS-CoV-2感染者體內(nèi)產(chǎn)生的抗體可以作為診斷檢測的基礎(chǔ)，也能作為用于預(yù)防或治療的抗體產(chǎn)品的開發(fā)起點(diǎn)。在本期特寫中，我們利用來自DealForma的數(shù)據(jù)，關(guān)注抗體在COVID-19大流行的診療開發(fā)中的應(yīng)用，主要聚焦一些為加速開發(fā)而建立的合作關(guān)系。

目前采用的COVID-19診斷測試主要分為兩類：一類檢測病毒核酸序列，另一類檢測曾感染過SARS-CoV-2的人體內(nèi)免疫系統(tǒng)對SARS-CoV-2產(chǎn)生的抗體?；诤怂岬臋z測是最容易開發(fā)的，而且非常準(zhǔn)確。在全球范圍內(nèi)，這些檢測在疫情早期就開始大量使用。不過，他們只能發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性感染，而免疫測定法檢測的是患者對SARS-CoV-2產(chǎn)生的抗體，這種抗體有望用來識(shí)別哪些人群感染過（可能在不知不覺中）但已康復(fù)。免疫測定法的缺陷在于開發(fā)難度更大，由于機(jī)體對感染產(chǎn)生的免疫應(yīng)答非常復(fù)雜，檢測讀數(shù)可能會(huì)受到這種性質(zhì)的影響。

圖1 | 針對COVID-19開發(fā)的不同類型診斷檢測的合作協(xié)議（2020年2月-7月）。超過1/5的協(xié)議聚焦基于抗體的診斷。來源：DealForma，2020年7月。

為了滿足速度和規(guī)模需求，開發(fā)這兩種COVID-19診斷檢測的企業(yè)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)展開了積極合作。根據(jù)DealForma的數(shù)據(jù)，自2月以來，已有超過70個(gè)涉及COVID-19診斷檢測開發(fā)的合作協(xié)議達(dá)成（圖1）。大部分合作協(xié)議都集中在核酸檢測的開發(fā)，但也有幾筆較大的交易涉及抗體檢測（表1）。和COVID-19疫苗開發(fā)一樣（Biopharma Dealmakers，B18，2020年6月），美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展管理局（BARDA）一直是這類合作的主要參與者。

表1 | 已公布的部分涉及COVID-19抗體的診斷檢測開發(fā)合作協(xié)議（2020年2月-7月）。來源：DealForma，2020年7月。

表2 | 已公布的部分涉及COVID-19抗體的療法開發(fā)合作協(xié)議（2020年2月-7月）。來源：公開新聞稿。

在探索診斷測試的同時(shí)，許多生物制藥公司正在尋找能對抗SARS-CoV-2的抗體療法，憑借針對癌癥和免疫疾病的單克隆抗體（mAb）療法開發(fā)過程中積累的大量經(jīng)驗(yàn)和生產(chǎn)能力。

歷史上，為治療傳染病開發(fā)的抗體一直不算多，這是因?yàn)樾》肿铀幬锖鸵呙缡褂幂^為普遍。不過，考慮到SARS-CoV-2是一種全新病毒，尚無疫苗可用，唯一的短期辦法是讓原本針對其他疾病的小分子藥物“老藥新用”，比如設(shè)計(jì)用于其他疾病的瑞德西韋（remdesivir）；因此，抗體作為COVID-19的潛在治療方法吸引了大量目光。此外，抗體可以作為一種預(yù)防策略，即使等到成功疫苗研發(fā)出來，抗體依然對疫苗不適用的人群具有價(jià)值，比如免疫功能低下的患者。

開發(fā)中的抗體基于對SARS-CoV-2感染康復(fù)患者的血液分析，這些人被假定已經(jīng)對新冠病毒產(chǎn)生了有效的免疫應(yīng)答。雖然康復(fù)者血漿本身可以作為一種療法，但它的大規(guī)模生產(chǎn)具有很大的局限性，不同批次會(huì)有變化，還需要血型匹配。因此，嘗試尋找能作為COVID-19療法的抗體時(shí)，主要聚焦于在康復(fù)者血漿中鑒定出合適的中和抗體，并把它們優(yōu)化成療法。這類mAb的目標(biāo)是通過與SARS-CoV-2刺突蛋白結(jié)合，阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞（圖2）。

圖2|對抗COVID-19的抗體。用于治療或預(yù)防COVID-19的治療性單克隆抗體的作用方式。與病毒刺突蛋白結(jié)合的抗體可以阻斷與細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）的相互作用，抑制病毒的進(jìn)入?？贵w的一些區(qū)域，如Fc區(qū)，經(jīng)過特異性工程改造，可以改善治療性mAb的特征。mAb：單克隆抗體；CH：重鏈恒定區(qū)；CL：輕鏈恒定區(qū)；Fab：抗原結(jié)合片段；Fc：可結(jié)晶片段；FcR：Fc受體；VH：重鏈可變區(qū)；V-L：輕鏈可變區(qū)。 

針對COVID-19開發(fā)mAb的生物醫(yī)藥公司包括再生元（Regeneron）、Vir、禮來（Lilly）、阿斯利康（AstraZeneca）、安進(jìn)（Amgen）和Adimab的衍生公司Adagio Therapeutics，而合作在它們的加速開發(fā)工作中處于重要地位。一些公司如Vir和再生元，已經(jīng)為鑒定和優(yōu)化合適的mAb搭建了完善的平臺(tái)，它們的合作一直側(cè)重于和合作伙伴開發(fā)具有大規(guī)模生產(chǎn)和商業(yè)化潛力的候選藥物。

比如在4月，Vir和葛蘭素史克（GSK）攜手推進(jìn)Vir平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的兩種中和mAb的開發(fā)：VIR-7831和VIR-7832，GSK對Vir進(jìn)行了2.5億美元的股權(quán)投資（表1）。7月，再生元宣布獲得了BARDA的價(jià)值4.5億美元的合同，生產(chǎn)并供應(yīng)REGN-COV2，這是再生元發(fā)現(xiàn)的兩種中和性mAb的混合，目前正在進(jìn)行COVID-19治療的2/3期臨床試驗(yàn)，以及預(yù)防SARS-CoV-2感染的3期試驗(yàn)。

其他大企業(yè)也與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和生物技術(shù)公司合作，以獲得前景可觀的候選mAb。這方面最早的協(xié)議于3月簽署，是禮來與生物技術(shù)公司AbCellera通過合作，基于對首批COVID-19康復(fù)患者中一位患者的血液進(jìn)行篩查，共同開發(fā)抗體療法。禮來啟動(dòng)了LY-CoV555的3期臨床試驗(yàn)，這個(gè)領(lǐng)先的候選mAb是合作雙方在8月發(fā)現(xiàn)的，參與合作的還有美國國立過敏與傳染病研究所。2020年5月，禮來還與中國生物技術(shù)公司君實(shí)生物展開COVID-19 mAb方面的合作，君實(shí)擁有在中國國內(nèi)的全部許可，而禮來擁有中國以外的獨(dú)家許可。它們的中和mAb JS016的1期臨床試驗(yàn)于6月啟動(dòng)。另一家大型公司安進(jìn)，也在2020年4月與生物技術(shù)公司Adaptive Biotechnologies合作開發(fā)COVID-19的中和mAb。

學(xué)術(shù)界一向是許多候選療法的發(fā)源地，也是繼續(xù)研發(fā)這些療法時(shí)的合作對象。2020年6月，阿斯利康獲得了范德堡大學(xué)兩個(gè)中和mAb的許可，基于雙方2020年4月首次開始的研究合作；艾伯維（AbbVie）與和鉑醫(yī)藥（Harbour BioMed）、烏得勒支大學(xué)（Utrecht University）和伊拉斯姆斯醫(yī)療中心（Erasmus Medical Center）合作開發(fā)了一款中和mAb，名為47D11。

除了傳統(tǒng)形式的合作外，不斷嚴(yán)峻的疫情催化了范圍更大、前所未見的合作方式，來對抗這一病毒，包括mAb療法。這些合作項(xiàng)目包括“曲速行動(dòng)”（今年5月宣布的合作項(xiàng)目，由美國疾控中心、食品藥品監(jiān)管局、國立衛(wèi)生研究院、生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展管理局參與）；COVID研發(fā)聯(lián)盟，聚集了20多家制藥企業(yè)，共同加速前景可觀的COVID-19療法的研發(fā)；COVID-19臨床試驗(yàn)聯(lián)盟，集中機(jī)構(gòu)、贊助者、合同研究組織（CRO）共同加速COVID-19藥物和疫苗的開發(fā)。以上三種合作凸顯出問題的嚴(yán)重性，也表現(xiàn)出整個(gè)行業(yè)愿意通過合作和資源共享，加速尋找解決問題的對策。

原文以 Hunting for antibodies to combat COVID?19為標(biāo)題發(fā)表BioPharma Dealmakers《生物醫(yī)藥商訊》 2020年9月刊

關(guān)于《生物醫(yī)藥商訊》

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