COVID-19“快樂性”低氧血癥的病理生理學
蘇州工業(yè)園區(qū)星海醫(yī)院 劉崗譯
重癥行者翻譯組
摘要
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行是一場全球性危機，對全球醫(yī)療系統(tǒng)構成重大挑戰(zhàn)。許多患者在靜息狀態(tài)下有嚴重低氧血癥，并可能快速惡化，但無相應的呼吸窘迫體征（即快樂性低氧血癥），表現(xiàn)出明顯的脫節(jié)。COVID-19患者的這種特殊臨床表現(xiàn)與醫(yī)生通常治療呼吸衰竭重癥患者的經(jīng)驗截然不同，因此確保及時將該類患者轉診至重癥監(jiān)護室可能具有挑戰(zhàn)性。徹底了解呼吸驅動和低氧血癥的病理生理學決定因素可能有助于更全面地理解患者的臨床表現(xiàn)和管理。盡管動脈血樣中氧分壓較低，但由于低氧血癥驅動的過度通氣誘導氧合血紅蛋白解離曲線左移以及病毒可能與血紅蛋白的直接相互作用，導致動脈血氧飽和度不變。通氣-血流不匹配（從分流到肺泡無效腔通氣）是中心標志，這些病理生理學提供各種治療靶點。
關鍵信息
本綜述描述了COVID-19的病理生理學異常，這可能解釋了為何患者嚴重低氧血癥，卻只有相對輕度的呼吸不適。
背景
2019年12月初，湖北省省會武漢發(fā)現(xiàn)首例不明原因肺炎病例。由于與SARS-CoV和中東呼吸綜合征（MERS）病毒相似，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的病原被鑒定為包膜RNA乙型冠狀病毒屬家族的新成員，并命名為重度急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）。盡管對COVID-19的流行病學和臨床特征了解較多，但對其對肺病理生理學的影響知之甚少。COVID-19的臨床嚴重程度變異性大，數(shù)據(jù)將病例分類為輕度（81%）、重度（14%）或危重（5%）。許多患者有明顯的動脈低氧血癥，但無成比例的呼吸窘迫體征，甚至未述說呼吸困難感。該現(xiàn)象被稱為沉默或“快樂”低氧血癥。Tobin等人最近報告了3例快樂低氧血癥，PaO2為36-45 mmHg（PaCO2為34-41 mmHg），肺泡通氣未增加。在COVID-19患者中，低氧血癥的嚴重程度與住院死亡率獨立相關，可成為患者入住重癥監(jiān)護室（ICU）風險的重要預測因素。由于正確識別低氧血癥對預后和及時的治療決策有影響，我們在此概述了COVID-19的病理生理學異常，這可能解釋了為何低氧血癥和患者呼吸困難感覺間有脫節(jié)。
呼吸困難感
呼吸受腦干延髓和腦橋呼吸中樞集中控制（見圖1），呼吸中樞控制“呼吸驅動”，使呼吸與身體的代謝需求相匹配。呼吸驅動主要來自外周和中樞化學感受器間的化學反饋，但呼吸中樞也受到高級大腦皮層、下丘腦綜合傷害性感受、肌肉和肺機械牽張受體的反饋以及代謝率的影響。呼吸中樞的輸出信號可分為節(jié)律（如呼吸頻率）和模式（如呼吸用力深度）信號，這些輸出信號可獨立控制。呼吸困難一般定義為感覺“不適、困難或費力”，一般情況下當通氣需求與患者的反應能力不成比例時出現(xiàn)呼吸困難。應與呼吸急促（呼吸頻率增加）或呼吸過度（通氣增加）相區(qū)別。呼吸困難分級與這種感覺是發(fā)生在靜息還是運動時相關。這種半定量評分方法的最佳例證是經(jīng)常使用的改良醫(yī)學研究委員會（MRC）呼吸困難量表，相對于同齡受試者，該量表將呼吸困難從0級（僅劇烈運動時呼吸困難）分類到4級（因呼吸困難而無法出門或穿衣時呼吸急促）。
通過大腦皮層和下丘腦，各種感覺、疼痛和情緒刺激影響呼吸感。肌肉運動的感覺異常是導致呼吸困難的另一因素。健康呼吸中，對呼吸肌激活是無意識的。然而，當呼吸肌由于肺力學改變（例如，胸廓順應性降低）而疲勞或減弱時，呼吸可視為一種需要付出巨大努力的動作。呼吸道和胸壁的機械感受器輸入也可引起呼吸困難。刺激迷走神經(jīng)受體（如支氣管收縮、呼吸時施加外部阻力）似乎會加重呼吸困難。盡管代謝率在運動期間呼吸困難中的作用已得到確認，但在調節(jié)重癥患者呼吸困難感覺中的作用仍不清楚。呼吸驅動最廣為人知的決定因素是中樞和外周化學感受器?？蓪е峦庵芎椭袠谢瘜W感受器水平pH值變化的血液中溶解二氧化碳的血氣分壓（PaCO2）變化，似乎是最重要的影響因素。穩(wěn)態(tài)時，動脈PaCO2由以下公式確定：
高碳酸血癥（由VD增加、通氣不足或VCO2增加引起）的正常反應是呼吸驅動和每分鐘通氣量增加。與高碳酸血癥本身能導致呼吸困難不同，低氧血癥本身在心肺疾病患者經(jīng)歷的呼吸急促感覺中的作用有限。在健康受試者中，輕度低氧血癥（PaO2 60-65mmHg）（例如停留在高海拔或實驗性低氧室所致）時，呼吸驅動增加極小。許多呼吸困難的患者沒有低氧血癥，而那些有低氧血癥的呼吸困難患者，經(jīng)過氧療糾正低氧血癥后呼吸困難的癥狀僅獲得輕微改善。當動脈PaO2＜40 mmHg時，常出現(xiàn)呼吸困難。值得注意的是，對低氧血癥的正常反應是每分鐘通氣量的增加，主要是通過增加潮氣量和呼吸頻率。因此，不是呼吸困難，而是呼吸率（呼吸急促）和潮氣量增加（呼吸過強）是即將發(fā)生低氧性呼吸衰竭的最重要臨床體征。此外，PaCO2是調節(jié)腦血流的基本因子之一。過度通氣降低PaCO2，隨后導致動脈血管收縮，從而降低腦血流量和顱內壓。相反，PaCO2升高導致顱內壓升高，最終惡化意識水平、腦干反射改變以及姿勢和運動反應改變。在床旁，深入了解呼吸驅動和低氧血癥的病理生理學決定因素可促進對COVID-19臨床表現(xiàn)的更全面理解和及時處理。
COVID-19 快樂低氧血癥
COVID-19患者的重度低氧血癥，而報告的呼吸不適相對輕度，這與醫(yī)生通常治療呼吸衰竭重癥患者獲得的經(jīng)驗形成對比。在1099例住院的COVID-19患者中，盡管PaO2/FiO2比值較低、CT掃描異常（86%）和通常需要氧療（41%），Guan報告僅18.7%的患者出現(xiàn)呼吸困難?？鞓坊驘o癥狀的低氧血癥并不僅見于COVID-19，也可發(fā)生于肺不張、肺內分流（即動靜脈畸形）或右向左心內分流的患者。氣體交換是否充分主要由肺通氣和毛細血管血流之間的平衡決定，稱為通氣/血流（V/Q）匹配。在COVID-19的初始階段，幾種機制會造成動脈低氧血癥（見圖2），但此時呼吸功不增加，低氧血癥可能會快速惡化。
氧合血紅蛋白解離曲線的變化
脈搏血氧飽和度（SpO2）通常用于檢測低氧血癥。但在COVID-19中，SpO2應謹慎解讀。由于低氧血癥驅動的呼吸急促和呼吸過度，誘導呼吸性堿中毒（PaCO2下降），S形氧合血紅蛋白解離曲線似乎左移。在低碳酸血癥期間，對于給定程度的PaO2，血紅蛋白與氧的親和力增加，從而氧飽和度增加，這就解釋了為什么面對極低的PaO2，可以很好地維持SpO2在正常水平。這一發(fā)現(xiàn)也見于高原低氧血癥，高原時的低碳酸血癥可顯著改變氧-血紅蛋白解離曲線，改善血氧飽和度。肺泡氣體方程還可預測過度通氣以及由此引起的肺泡二氧化碳分壓下降可導致肺泡氧分壓增加，并最終升高SpO2。
COVID-19 曲線左移也可能有生物學解釋。Liu等人提出了關于病毒與血紅蛋白中血紅素基團直接相互作用的假說。根據(jù)這一理論，COVID-19患者血清血紅素水平隨著有害鐵離子（Fe3+） 的增加而升高，導致炎癥和細胞死亡（鐵死亡）。為減少組織損傷，產生大量血清鐵蛋白結合這些游離鐵?？傊?，應根據(jù)是否有過度通氣（呼吸急促、低PaCO2）、若可以應通過動脈PaO2，來解釋SpO2。計算肺泡-動脈血氧梯度（P（A-a）O2梯度=（150 mmHg-PaCO2/0.8-海平面PaO2），并考慮年齡（年齡/4 + 4 + 50（FiO2–0.21），單位mmHg）和氧療等影響因素，可能有意義。計算肺泡-動脈血氧梯度可在智能手機的應用程序上快速執(zhí)行。V/Q不匹配或肺內分流可增加 P（A-a）O2 梯度。V/Q不匹配導致的低氧血癥可通過氧療輕松糾正，而氧療對肺分流效果較差。
COVID-19 低氧血癥的原因
肺內分流
SARS-CoV-2感染早期的動脈低氧血癥主要是由V/Q不匹配引起的，因此肺動脈血流持續(xù)流到非通氣的肺泡，表現(xiàn)為P（A-a）O2梯度顯著增加。感染可導致局部間質輕度水腫，尤其是在應力和應變集中的、不同彈性性質的肺結構間的界面處。由于肺水腫增加（導致胸部成像中毛玻璃樣陰影和實變）、表面活性物質丟失和疊加壓力，隨后發(fā)生肺泡塌陷，相當一部分心輸出量灌注非通氣肺組織，導致肺內分流。如前所述，發(fā)病時潮氣量增加，導致吸氣性胸腔內負壓升高。正如Barach在1938年首次描述的，胸腔內負壓與炎癥導致的肺通透性增加相結合，最終導致進行性水腫、肺泡溢出和患者自戕性肺損傷（P-SILI）。隨著時間的推移，水腫增加將進一步增強肺重量、肺泡萎陷和重力依賴性區(qū)的肺不張，導致分流量逐漸增加和氧合進一步下降，通過增加FiO2無法完全糾正低氧血癥。
肺血流調節(jié)喪失
正如Lang等人最近使用雙能量CT所顯示的那樣，SARS-CoV-2感染期間低氧性肺血管收縮機制（小肺內動脈對肺泡缺氧的反應而收縮）相對失效似乎是高肺血流量持續(xù)至非通氣肺泡的原因。低氧性肺血管收縮機制相對失效是否僅由內源性血管擴張劑（前列腺素、緩激肽和與炎癥過程相關的細胞因子釋放）或由其他尚未確定的機制觸發(fā)，仍有待研究。作為P-SILI作用機制的一部分，可能由肺結構間界面的剪切應力誘導的血管麻痹似乎也損害了肺血流調節(jié)。此外，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）失調參與了COVID-19的病理生理學。血管緊張素轉換酶2受體（ACE2）是SARS CoV-2進入細胞的主要功能受體，意味著ACE2對SARS CoV-2的內化作用。ACE2將血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）轉化為血管緊張素1-7（Ang 1-7），對降解緩激肽也有重要意義。因此，降低的ACE2水平導致Ang Ⅱ升高，通過激動Ang Ⅱ受體介導肺血管收縮，而Ang 1-7拮抗AngⅡ的作用。最近，Liu等人發(fā)現(xiàn)，血清AngⅡ水平與COVID-19的病毒載量和肺損傷線性相關。
血管內微血栓
內皮損傷正在成為COVID-19發(fā)病機制的中心標志，細胞致病病毒可直接感染表達ACE2的肺毛細血管內皮細胞。血管內微血栓是急性炎癥和內皮損傷時促凝和纖溶活性失衡的凈效應。促凝活性可能是由補體系統(tǒng)介導的凝血激活（類似于某些血栓性微血管?。═MA）），也可能是由于纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1和-2）的活性增加抑制了纖溶酶原激活和纖溶（在IL-6 的影響下，PAI-1和-2作為急性期蛋白被誘導）。通過內皮釋放組織因子和激活凝血因子VII和XI，重度COVID-19 患者也可能有彌散性血管內凝血（DIC）。許多COVID-19 患者D-二聚體升高，提示血栓形成。入院時的D-二聚體水平用于預測COVID-19的住院死亡率，預后不佳的COVID-19患者中，DIC的頻率更高（71%），而存活者中僅為0.6%。重癥COVID-19的肺尸檢顯示纖維蛋白沉積、彌漫性肺泡損傷、血管壁增厚，常出現(xiàn)富含補體的微血栓阻塞肺毛細血管和較大血栓引起肺動脈血栓和栓塞。高凝狀態(tài)進一步惡化V/Q不匹配和肺組織損傷。此外，作為COVID-19急性期蛋白，活化C反應蛋白和隨后的補體激活以及肝臟合成的纖維蛋白原也可調節(jié)凝血功能。
彌散功能受損
肺彌散量（DLCO）可能受損，盡管純彌散障礙很少導致靜息時P（A-a）O2梯度增加。SARS-CoV2在肺泡II型細胞內繁殖，在此過程中會產生并釋放大量病毒顆粒，隨后發(fā)生免疫應答介導的感染細胞破壞（病毒相關性焦亡）。肺泡上皮細胞丟失和促凝血狀態(tài)導致裸露的基底膜被透明膜（由纖維蛋白、死亡細胞和補體活化產物組成）覆蓋。隨著運動量增加和COVID-19缺氧性肺血管收縮的缺失，高動力肺循環(huán)可能使紅細胞沒有足夠的時間平衡其攝氧量。因此，COVID-19可能出現(xiàn)彌散受限，導致P（A-a）O2梯度升高和運動誘發(fā)的動脈低氧血癥（EIAH）。最近，Xiaoneng Mo等人證實COVID-19患者出院時DLCO降低。彌散功能受損的患病率與疾病嚴重程度相關，輕癥疾病、肺炎和重癥肺炎分別為30.4%、42.4%和84.2%。需要長期研究來闡明這些功能障礙是否如在中東呼吸綜合征中所見的那樣是持續(xù)的，37%的中東呼吸綜合征幸存者有DLCO受損。
肺力學基本完整
前面段落中的概述基本澄清了COVID-19中嚴重的低氧血癥與相對完好的肺力學間的脫節(jié)。某些COVID-19患者的氣體交換異常發(fā)生時間早于機械負荷的增加。在感染的前幾天，氣道阻力沒有增加，推測解剖或生理無效腔通氣沒有增加。呼吸困難也仍然相當?shù)?，因為在許多無既存肺病的患者中，肺順應性正常。正如Gattinoni等最近在16例重癥患者隊列所顯示的，相對正常的呼吸系統(tǒng)順應性（50.2±14.3 mL/cmH2O）與分流率（0.50±0.11）的急劇增加同時出現(xiàn)。無論是導致急性肺損傷還是ARDS的大多數(shù)疾病，如此大的脫節(jié)非常罕見。相對較高的順應性表明對肺通氣量影響較小，一定程度上解釋了疾病早期無呼吸困難的原因。而Ziehr等人在一組COVID-19患者中描述了與Berlin ARDS的定義一致的低順應性表現(xiàn)。值得注意的是，機械通氣患者的COVID-19最嚴重，因此可能呼吸系統(tǒng)順應性最低。呼吸困難本身可能促使機械通氣，機械通氣可能就代表了COVID-19的低順應性。隨著進一步研究的報道，對COVID-19呼吸力學的了解將不斷深入。
快速惡化
低氧血癥驅動的呼吸急促、過強呼吸和氧合改變可預測疾病嚴重程度和/或宿主反應和/或次優(yōu)管理誘導的臨床惡化。隨著疾病的進展，跨肺壓升高，越來越實變的氣腔不容易充氣。在較高的肺容積下，容積損失按比例更大。這種肺容量的減少降低了肺總順應性并增加了呼吸功。如肺炎球菌肺炎中所見，有證據(jù)表明，SARS-CoV-2肺炎中剩余通氣肺的動態(tài)順應性降低，這最可能是由于表面活性物質活性降低，這就進一步增加了呼吸功。由于血管內血栓引起的血流量減少，生理性無效腔也增加。重要的是，COVID-19患者經(jīng)歷的焦慮也會影響對呼吸中樞的皮層反饋。因此，隨著疾病進展，呼吸困難越來越明顯。
對管理的思考
當COVID-19患者因低氧血癥入院時，病毒復制正順利進行，除給予抗病毒藥物外，糾正V/Q失調和減少細胞因子風暴仍是主要的治療目標。關于血流，避免微血栓和持續(xù)的纖維蛋白沉積是治療策略之一。在所有COVID-19患者中預防血栓似乎是明智的，尤其是入院時D二聚體較高的患者。Moore等人最近建議使用組織型纖溶酶原激活物（tPA）治療 COVID-19的ARDS。此外，為預防大血栓和微血栓，使用抗炎藥物（如抗IL6R托珠單抗或sarilumab，或抗IL6抗體司妥昔單抗或補體抑制策略）來處理全身血栓前并發(fā)癥是另一種潛在的方法，目前幾項研究正在驗證這一假設。改善低氧性肺血管收縮可能是改善肺局部灌注和通氣匹配的另一靶點。炎癥介質過度釋放，干擾了肺毛細血管中一氧化氮（NO）、內皮素和前列腺素間的平衡，但吸入NO始終未能改善ARDS的死亡率 。RAS調節(jié)（例如血管緊張素受體阻滯劑、重組可溶性ACE2和緩激肽系統(tǒng)抑制）可能在恢復肺灌注調節(jié)中具有潛在作用，研究正在進行中。
關于通氣，氧療才是改善氧合的第一步。在難治性低氧血癥性呼吸衰竭（分流率增加）的患者中，相比無創(chuàng)通氣，及時（而非過早）插管和有創(chuàng)通氣支持，在提高跨肺壓、復張塌陷的肺泡、改善氧合、減少氧債、避免P-SILI和為肺部提供更好的愈合機會方面可能更優(yōu)。至于重癥病例，大多數(shù)患者符合ARDS的Berlin標準，其中肺保護通氣、俯臥位通氣、有效鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛以及高呼氣末正壓（PEEP）是關鍵。PEEP非常容易造成COVID-19患者肺損傷，適度耐受允許性高碳酸血癥可最大限度地減少呼吸機誘導的肺損傷（VILI）。由于俯臥位復張背側肺區(qū)并轉移血流至足側肺區(qū)，因此在COVID-19早期和相對較長的病程中可能特別有意義。盡管還需進一步的研究來評價對疾病嚴重程度和死亡率的影響，但某些作者證實，清醒俯臥可改善COVID-19的氧合。
結論
嚴重低氧血癥性呼吸衰竭和臨床“快樂”患者間的顯著脫節(jié)很常見，這應該提醒醫(yī)生和醫(yī)護人員不僅依靠患者的表觀健康，還要密切監(jiān)測呼吸頻率、過度通氣體征、血氧飽和度和低氧血癥/低碳酸血癥的有創(chuàng)測量。由于氧合血紅蛋白解離曲線左移，解釋脈搏血氧飽和度應謹慎。動脈低氧血癥是由肺內分流、缺氧性肺血管收縮失調、肺彌散障礙和血管內微血栓導致。疾病的前幾天，肺力學完好，無氣道阻力增加或無效腔通氣。因此，呼吸中樞不會有到呼吸不適的感覺。然而，可能出現(xiàn)突然和快速的呼吸失代償，呼吸急促和呼吸過度可能是COVID-19患者即將發(fā)生呼吸衰竭最重要臨床警示體征。
