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在中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率位列泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤第一位，是泌尿外科醫(yī)生越來(lái)越重視的一個(gè)腫瘤。EAU對(duì)前列腺癌診療指南的更新，旨在更好地協(xié)助醫(yī)療人員基于循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行前列腺癌的管理。2020 EAU前列腺癌指南又會(huì)有哪些更新呢？
本期“益普生直擊2020泌尿腫瘤國(guó)際會(huì)”欄目特邀北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科周利群教授，結(jié)合臨床實(shí)際解讀前列腺癌指南更新要點(diǎn)。
一、局部晚期前列腺癌的治療
根治性治療（手術(shù)或者放療）對(duì)于局部晚期前列腺癌的治療效果已被許多研究所證實(shí)，但到底何種方式是最優(yōu)選擇，目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。這就導(dǎo)致了在局部晚期前列腺癌的治療方法選擇中更多依靠的是醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，而不是循證醫(yī)學(xué)的支持。鑒于目前關(guān)于根治手術(shù)與放療療效的比較多為回顧性研究，RCT相對(duì)較少，對(duì)于局部晚期前列腺癌，手術(shù)+輔助內(nèi)分泌治療對(duì)比放療+輔助內(nèi)分泌治療的療效尚待RCT證實(shí)，但可以肯定的是，放療+長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療（2~3年）療效優(yōu)于放療+短期內(nèi)分泌治療。
二、局限性前列腺癌局部消融治療
局限性前列腺癌局部消融治療也就是所謂的focal therapy。在國(guó)內(nèi)focal therapy開(kāi)展的相對(duì)的較少，國(guó)際上僅有個(gè)別大的中心在做研究，總體資料并不多。但從目前結(jié)果來(lái)看，focal therapy存在著爭(zhēng)議。目前還沒(méi)有關(guān)于focal therapy與放療或者手術(shù)效果比較的RCT研究，但有一些資料報(bào)道focal therapy對(duì)于局限性前列腺癌有一定作用。Focal therapy包括射頻治療、冷凍治療以及熱療等，但其還不是目前的主流治療手段，仍缺乏中長(zhǎng)期高級(jí)別腫瘤學(xué)證據(jù)用以支持focal therapy作為標(biāo)準(zhǔn)療法（手術(shù)或者是放療）的有效替代方案，因此還需進(jìn)行針對(duì)focal therapy的前瞻性研究。
三、前列腺癌的主動(dòng)監(jiān)測(cè)
目前在中國(guó)主動(dòng)監(jiān)測(cè)有一定開(kāi)展，但是患者數(shù)目相對(duì)還是比較少。究其原因，我們的醫(yī)療環(huán)境決定了主動(dòng)監(jiān)測(cè)無(wú)法在中國(guó)廣泛開(kāi)展。但在國(guó)際上，對(duì)于PSA＜10 ng/ml、Gleason分≤6分、陽(yáng)性針數(shù)≤3針、每條穿刺標(biāo)本腫瘤≤50%且臨床分期在T2b期以內(nèi)的患者，可以考慮主動(dòng)監(jiān)測(cè)。在主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中，國(guó)外指南建議PSA半年監(jiān)測(cè)一次，直腸指檢（DRE）一年檢查一次。但實(shí)際在臨床實(shí)踐中，在中國(guó)醫(yī)療環(huán)境下，比較公認(rèn)的PSA監(jiān)測(cè)及DRE的檢查時(shí)間間隔為3個(gè)月左右。這比較符合中國(guó)國(guó)情，也是行業(yè)內(nèi)達(dá)成的基本共識(shí)。AUA、EAU、NCCN及CUA指南都推薦主動(dòng)監(jiān)測(cè)，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中，要根據(jù)具體情況靈活掌握。
四、前列腺癌的早期診斷
IMPACT研究結(jié)果顯示BRCA2基因突變與非高齡、侵襲性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。指南建議有前列腺癌家族史的45歲以上，沒(méi)有家屬史的建議50歲以上監(jiān)測(cè)PSA。所以對(duì)于攜帶BRCA2突變基因的患者，即使40歲左右相對(duì)比較年輕，也推薦其進(jìn)行PSA檢測(cè)，如檢測(cè)結(jié)果異常則需進(jìn)行進(jìn)一步的檢查除外前列腺癌。
五、前列腺癌的分期分級(jí)
關(guān)于前列腺癌的分期分級(jí)指南沒(méi)有明顯的更新，目前仍沿用腫瘤、淋巴結(jié)以及轉(zhuǎn)移情況（TNM）對(duì)前列腺癌進(jìn)行分期。使用國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（ISUP）2014年Gleason評(píng)分系統(tǒng)對(duì)PCa進(jìn)行分級(jí)。
六、前列腺癌影像學(xué)進(jìn)展
影像學(xué)方面的更新主要集中在兩點(diǎn)。第一是多參數(shù)磁共振（mpMRI）的應(yīng)用。EAU指南提出在穿刺活檢之前行mpMRI有助于前列腺癌的分期分級(jí)。實(shí)際上在北大醫(yī)院，我們?cè)诤茉缇烷_(kāi)始利用MRI對(duì)前列腺患者進(jìn)行篩查，并且穿刺活檢之前也需要做MRI。本次EAU指南建議在多參數(shù)磁共振成像（mpMRI）的采集和解讀過(guò)程中遵循PI-RAIDS指南，并在多學(xué)科會(huì)議上評(píng)估m(xù)pMRI結(jié)果以及進(jìn)行病理反饋。第二是PSMA-PE/CT在臨床中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，PSMA固定存在于前列腺癌細(xì)胞膜表面，可作為良好的核素標(biāo)記靶點(diǎn)，用于診斷和治療。將金屬放射性核素標(biāo)記藥物68Ga結(jié)合至PSMA上，通過(guò)PET-CT在全身進(jìn)行前列腺癌的有效診斷和定位，最早應(yīng)用于前列腺癌根治性治療（包括根治性手術(shù)切除及根治性放療）之后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)（BCR）患者的病灶尋找。相比于傳統(tǒng)的CT、MRI或骨掃描，68Ga-PSMA-PET/CT在診斷準(zhǔn)確性方面具有更大優(yōu)勢(shì)；當(dāng)BCR的PSA水平為0.5 ng/ml左右時(shí)，68Ga-PSMA-PET/CT診斷陽(yáng)性率可達(dá)50%。通過(guò)更早期的確認(rèn)病灶，約有60%~70%的患者通過(guò)68Ga-PSMA-PET/CT而改變治療選擇，在藥物治療基礎(chǔ)上對(duì)陽(yáng)性病灶進(jìn)行局部治療，提高了療效。BJU Int上的一項(xiàng)研究納入了1253例懷疑前列腺癌的患者，PSMA-PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)在PSA＜10 ng/ml的患者中8%的患者為M1；而當(dāng)PSA＞20 ng/ml時(shí)，有43%的患者為M1。此研究還發(fā)現(xiàn)PSMA-PET/CT的特異性為67%~99%，靈敏度為66%~91%。但PSMA-PET/CT在CRPC患者中還缺少相關(guān)前瞻性研究，無(wú)法評(píng)估其在CRPC患者中的作用。另外PSMA-PET/CT價(jià)格比較高，在北京僅有3家醫(yī)院可進(jìn)行此項(xiàng)檢查，所以應(yīng)用起來(lái)范圍有限，但其對(duì)于前列腺癌的診斷分期是一種革命性的改變。目前所謂的nmCRPC如果用PSMA- PET/CT檢查的話，很多患者存在轉(zhuǎn)移，只是說(shuō)以現(xiàn)在的檢查手段（CT、MRI以及骨掃描）無(wú)法發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。所以PSMA-PET/CT對(duì)于有無(wú)轉(zhuǎn)移的判定具有非常大的作用。如果其可以普及應(yīng)用，費(fèi)用下降，必將會(huì)在前列腺癌的診斷分期中發(fā)揮巨大作用。
七、前列腺癌的放療
關(guān)于前列腺癌的放療近年來(lái)有一些進(jìn)展，例如調(diào)強(qiáng)適型放療，以及大分割放療都在一定程度上提高了放療的效果，同時(shí)減少了放療相關(guān)并發(fā)癥。放療對(duì)于早期前列腺癌是能夠達(dá)到治愈效果的，所以對(duì)于放療我們要給予足夠重視。現(xiàn)在各大醫(yī)院均在積極開(kāi)展多學(xué)科MDT，目的是通過(guò)多學(xué)科的討論，給患者提供更適合自己的治療方式，而不只是像既往患者的治療方案僅由某一單獨(dú)科室醫(yī)生決定。
八、低危前列腺癌
所謂低危的前列腺癌，指的是PSA＜10 ng/ml、Gleason分≤6分、臨床分期在T2b期以內(nèi)的患者。EAU指南建議為預(yù)期壽命大于10年的低危PCa患者提供主動(dòng)監(jiān)測(cè)，但在中國(guó)這樣的患者相當(dāng)少，這與我們的醫(yī)療環(huán)境有直接的關(guān)系。指南還建議每6個(gè)月進(jìn)行一次PSA評(píng)估；每12個(gè)月進(jìn)行直腸指診檢查。但就目前中國(guó)前列腺癌診療實(shí)際情況來(lái)說(shuō)，這個(gè)頻率太低。實(shí)際工作中一般建議患者每3個(gè)月檢查一次PSA以及睪酮。對(duì)于行內(nèi)分泌治療的患者，建議每3個(gè)月也進(jìn)行一次直腸指診以評(píng)估治療效果。對(duì)于前列腺癌患者，除了這種手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療、化療等治療以外，心理的治療也同樣非常重要。太長(zhǎng)的檢查間隔會(huì)讓患者出現(xiàn)焦慮不安，不利于治療。
九、局部高危前列腺癌
對(duì)于局部高危前列腺癌，目前越來(lái)越強(qiáng)調(diào)綜合性治療，其手段包括手術(shù)，放療以及輔助內(nèi)分泌治療等。如果手術(shù)或者局部放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者進(jìn)展，還可以考慮行挽救性放療、手術(shù)或者化療。對(duì)于術(shù)前PSA＞20 ng/ml、臨床分期在T2c以上、Gleason評(píng)分≥8分以及切緣陽(yáng)性的患者，EAU及中國(guó)前列腺癌專家指南推薦使用1年半以上的內(nèi)分泌治療。EAU指南也推薦放療過(guò)程中聯(lián)合ADT治療時(shí)間至少為兩年。此外放療的范圍除了前列腺還包括盆腔以及腹膜后的淋巴結(jié)。這些指南有經(jīng)典文獻(xiàn)支持，我們需要加以注意。
十、前列腺癌的手術(shù)指征
目前前列腺癌治療的手術(shù)指征越來(lái)越寬，以往淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者不行手術(shù)治療，但現(xiàn)在治療觀念已經(jīng)發(fā)生了巨大變化。對(duì)于所謂淋巴結(jié)陽(yáng)性前列腺癌（N1），可以做根治手術(shù)加淋巴結(jié)清掃(標(biāo)準(zhǔn)/擴(kuò)大/超級(jí)擴(kuò)大)。為了保證術(shù)后效果，也會(huì)在術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。EAU指南指出對(duì)于N1前列腺癌患者可進(jìn)行局部治療：根治術(shù)+長(zhǎng)期ADT或外放療+長(zhǎng)期ADT。
對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，手術(shù)清掃的范圍越大，手術(shù)時(shí)間就會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，術(shù)后出現(xiàn)淋巴瘺等相關(guān)并發(fā)癥也會(huì)隨之增加。至于淋巴結(jié)陽(yáng)性與預(yù)后的關(guān)系，多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為淋巴結(jié)清掃的范圍越大，數(shù)目越多，患者的預(yù)后就會(huì)相對(duì)越好，但目前還沒(méi)有十分充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持這一觀點(diǎn)。對(duì)于術(shù)后淋巴結(jié)證實(shí)有轉(zhuǎn)移的患者，需要聯(lián)合輔助的內(nèi)分泌治療，至于需不需要加上放療，要根據(jù)術(shù)后的隨訪結(jié)果，比如PSA以及睪酮的水平等綜合去判斷。
十一、前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)
前列腺癌根治術(shù)后連續(xù)兩次PSA≥0.2 ng/ml定義為生化復(fù)發(fā)。但實(shí)際上生化復(fù)發(fā)后到底如何治療，指南并不是非常肯定。在實(shí)際中可以有以下幾種治療手段：一種是內(nèi)分泌治療幾個(gè)月后檢測(cè)PSA水平以及睪酮水平以明確其治療效果。當(dāng)然也可以在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用挽救性的放療，這需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇。如果是單純的生化復(fù)發(fā)，所有的影像學(xué)檢查都是陰性的，患者可以行前列腺窩的局部放療，放療后其PSA也確有下降。對(duì)于生化復(fù)發(fā)，既往通過(guò)傳統(tǒng)的CT、核磁以及骨掃描等并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。但隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，如果通過(guò)PSMA-PET/CT檢查，有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)不了的轉(zhuǎn)移病灶，也就不是純粹的生化復(fù)發(fā)了。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用PSMA-PET/CT，核磁、骨掃描陰性患者中有1/3~1/2存在轉(zhuǎn)移。所以PSMA-PET/CT對(duì)于生化復(fù)發(fā)的診斷具有極其重要的價(jià)值，可能會(huì)重塑前列腺癌的診斷體系。
十二、轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）
前列腺癌的發(fā)病率在中國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中已排在腎癌、膀胱癌之前，位列第一，其中70%以上都處于局晚期及以上。據(jù)中國(guó)前列腺癌聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，mHSPC診斷時(shí)有32%的患者已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。關(guān)于這類患者近兩年指南的更新較多。EAU指南強(qiáng)調(diào)，mHSPC的一種標(biāo)準(zhǔn)治療是ADT+新型內(nèi)分泌治療藥物，新型內(nèi)分泌治療藥物包括阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺等。而另一種標(biāo)準(zhǔn)治療則是ADT+多西他賽為主的化療。
部分前列腺癌患者是以骨痛甚至脊柱病理性骨折壓迫脊髓導(dǎo)致癱瘓來(lái)就診。對(duì)于癱瘓患者，需骨科緊急手術(shù)。對(duì)于骨痛患者，可應(yīng)用ADT+新型內(nèi)分泌治療藥物改善癥狀和體征，也可考慮局部放療或89鍶治療減輕骨痛。另外對(duì)于高危、低危以及高腫瘤負(fù)荷、低腫瘤負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際臨床應(yīng)用中會(huì)有一些差別。不同的研究以不同的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)決定，EAU指南中對(duì)此也并未完全統(tǒng)一。因此還需要我們進(jìn)一步研究探討，并在以后的臨床實(shí)踐中進(jìn)行統(tǒng)一。
十三、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(nmCRPC)
nmCRPC是前列腺癌一個(gè)特殊的階段，包括兩個(gè)概念，一是“無(wú)轉(zhuǎn)移”，二是“激素抵抗”。我們需辯證看待這兩個(gè)概念。現(xiàn)在nmCRPC的診斷是依據(jù)傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，如核磁、CT及骨掃描等，如果應(yīng)用PSMA-PET/CT檢測(cè)，相當(dāng)一部分甚至接近一半的患者實(shí)際上是有轉(zhuǎn)移灶的。去年的EAU指南已經(jīng)變更，按照高級(jí)別臨床研究，推薦nmCRPC應(yīng)用ADT+新型抗雄藥治療例如阿帕他胺等，可顯著改善無(wú)轉(zhuǎn)移生存期（MFS）和OS。nmCRPC在前列腺癌發(fā)展過(guò)程中是一個(gè)非常特別的階段，隨著PSMA-PET/CT的應(yīng)用，其概念是否會(huì)發(fā)生變化我們還要拭目以待。
十四、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）
轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌患者的最終階段，大多數(shù)患者也是死于這個(gè)階段。在早期使用ADT聯(lián)合傳統(tǒng)抗雄藥，其中位的生存時(shí)間僅有13個(gè)月左右。但隨著新型內(nèi)分泌治療藥物的出現(xiàn)，例如阿比特龍、恩扎盧胺以及阿帕他胺等，患者的生存期已經(jīng)有明顯的延長(zhǎng)，高等級(jí)的臨床研究已證實(shí)這一點(diǎn)。
基于臨床試驗(yàn)，對(duì)于mCRPC患者的治療，指南有兩大類推薦，一是ADT+新型內(nèi)分泌治療藥物，二是ADT+化療。此外，ADT+放射性同位素鐳-223也在mCRPC患者中取得不錯(cuò)結(jié)果，國(guó)外已經(jīng)上市，AUA、EAU指南中也有所推薦。此外，在PARP抑制劑、免疫抑制劑方面也有很多探索和進(jìn)展。因此，現(xiàn)在前列腺癌的治療越來(lái)越趨向于ADT基礎(chǔ)上的多種方式的聯(lián)合治療，這些聯(lián)合治療的效果還需要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。但總的來(lái)說(shuō)對(duì)于mCRPC的治療，目前已經(jīng)取得了非常明顯的進(jìn)展，不會(huì)出現(xiàn)像以往患者進(jìn)展到此階段，醫(yī)生對(duì)治療束手無(wú)策的局面。
十五、前列腺癌患者生活質(zhì)量
對(duì)于晚期前列腺癌甚至高危局限性或局部晚期前列腺癌，輔助內(nèi)分泌治療是系統(tǒng)治療非常重要的組成部分。長(zhǎng)期ADT治療可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，患者易出現(xiàn)病理性骨折等并發(fā)癥。指南推薦為mCRPC患者提供雙膦酸鹽治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣，并補(bǔ)充鈣和維生素D，以避免骨質(zhì)疏松、病理性骨折所引起的生活質(zhì)量下降。
總 結(jié)
國(guó)際上前列腺癌指南更新最快的是NCCN指南和EAU指南，幾乎每年更新。對(duì)這些指南更新的解讀，了解指南的實(shí)質(zhì)性變化，對(duì)實(shí)際的臨床工作非常有幫助。官方數(shù)據(jù)顯示在中國(guó)，前列腺癌的發(fā)病率位列泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤第一位，是泌尿外科醫(yī)生越來(lái)越重視的一個(gè)腫瘤。對(duì)于其任何診療方面的進(jìn)展，我們都應(yīng)不斷予以關(guān)注，并在臨床工作中實(shí)際應(yīng)用。
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DIP-CN-002637 2020/7/31
（來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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