精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物在全球藥物市場(chǎng)一直扮演著非常重要的角色，約占全球藥物市場(chǎng)的10%，歷年來全球十大最暢銷藥物治療類別中都能看到此類藥物的“身影”。
受大量新型藥物在臨床廣泛使用的推動(dòng)，國(guó)內(nèi)醫(yī)院精神神經(jīng)類藥物的增長(zhǎng)非常迅速。2001年該類藥在全國(guó)16城市樣本醫(yī)院的銷售金額約為6.5億元，到2006年已上升至近18億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為22.5%，明顯高于醫(yī)院用藥的整體增長(zhǎng)。按比例放大后，推算全國(guó)醫(yī)院的精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥金額應(yīng)在100億~150億元，在各大用藥系統(tǒng)中所占比例低于國(guó)際水平（由于樣本醫(yī)院以綜合性醫(yī)院為主，考慮到大量精神?？漆t(yī)院的存在，實(shí)際規(guī)模有可能在此之上）。
國(guó)際市場(chǎng)上，抗抑郁、抗精神分裂癥和抗癲癇是精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥的三大主要用藥類別，占據(jù)大部分市場(chǎng)份額，同時(shí)也是各大制藥公司的研發(fā)重點(diǎn)。
2006年，國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院精神興奮藥（包括抗抑郁、AD、促認(rèn)知類等）占整個(gè)精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物市場(chǎng)的份額接近50%，緊隨其后的是麻醉劑、精神安定藥（包括抗精神分裂癥藥和鎮(zhèn)靜催眠藥等）和止痛劑，其余用藥類別所占份額較小。從用藥數(shù)量來看，止痛劑、精神安定藥與精神興奮藥共占80%的份額。
抗癲癇藥、麻醉劑、精神安定藥、精神興奮藥是拉動(dòng)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要?jiǎng)恿?。其中，抗癲癇藥在國(guó)內(nèi)醫(yī)院所占比例雖然還遠(yuǎn)低于國(guó)外，但增長(zhǎng)迅速，用藥金額與數(shù)量的增長(zhǎng)均居榜首，由于國(guó)內(nèi)大部分癲癇病人未得到規(guī)范治療，因此其增長(zhǎng)前景將繼續(xù)看好；抗睡眠障礙、抗精神分裂癥、抗抑郁藥物的增長(zhǎng)也相當(dāng)迅速，尤其是抗精神分裂與抗抑郁藥，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)增速并未因?yàn)閲?guó)際市場(chǎng)增長(zhǎng)趨緩而下降，隨著越來越多新藥在國(guó)內(nèi)臨床的廣泛使用，這兩大領(lǐng)域還將繼續(xù)保持強(qiáng)勁增長(zhǎng)。
而抗帕金森病藥、止痛劑與其他類藥物，由于缺乏新藥上市，用藥金額與數(shù)量的增長(zhǎng)均低于平均水平。
近年來，中國(guó)人群的疾病譜發(fā)生了重大變化，與神經(jīng)、心理及環(huán)境變化相關(guān)的代謝性疾病、神經(jīng)精神障礙等成了臨床上的常見病。然而，上世紀(jì)90年代以前，我國(guó)醫(yī)藥界長(zhǎng)期不重視對(duì)精神疾病的治療，致使國(guó)內(nèi)精神?？扑幬锸袌?chǎng)一直處于停滯不前的狀態(tài)，當(dāng)西方新型抗抑郁藥、非典型抗精神病藥等如雨后春筍般研制成功的同時(shí)，我國(guó)精神疾病患者還在使用三環(huán)類、氯丙嗪等不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物，直到百優(yōu)解、維思通等國(guó)外銷售數(shù)十億美元的藥物進(jìn)入中國(guó)后，我國(guó)制藥企業(yè)才發(fā)現(xiàn)精神疾病藥物市場(chǎng)是如此之大，但新型藥物市場(chǎng)已經(jīng)被楊森、禮來等跨國(guó)企業(yè)搶先占領(lǐng)，其嚴(yán)密的專利保護(hù)、行政保護(hù)等都嚴(yán)重阻礙了國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)入這塊市場(chǎng)，但還是有不少國(guó)內(nèi)企業(yè)通過艱難的技術(shù)攻關(guān)研制出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，并贏得了一定的市場(chǎng)份額。
從本期起，本版推出“精神神經(jīng)用藥專題”，陸續(xù)分析抗焦慮用藥、抗精神分裂癥用藥和抗抑郁用藥的市場(chǎng)情況。
焦慮癥又稱焦慮性神經(jīng)癥，是一種常見的疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為驚恐障礙和廣泛性焦慮兩種類型。據(jù)美國(guó)相關(guān)資料報(bào)道，人群中終身患病率為5%；國(guó)內(nèi)報(bào)道的患病率已達(dá)2%～3%。焦慮癥若長(zhǎng)期得不到治療，將會(huì)有40%～50%的患者可能演變成抑郁癥。
苯二氮(艸卓)類風(fēng)光不再
抗焦慮藥大致可分成苯二氮(艸卓)（BZ）類藥、新型抗焦慮藥（如氟哌噻噸/美利曲辛、唑吡坦、佐匹克隆、丁螺環(huán)酮等）、中藥類抗焦慮藥（如刺五加和天麻素）和新型抗抑郁藥四類（后面將單獨(dú)分析抗抑郁用藥，故暫時(shí)不涉及此類藥物）。
其中，化學(xué)類的抗焦慮藥經(jīng)歷了三代變遷：第一代的代表是甲丙胺酯類（如安寧、眠爾通）藥物，是上世紀(jì)50年代以前主要的抗焦慮藥，但由于毒性較大、極易耐受和產(chǎn)生成癮性，故在BZ類藥物上市后就已逐步被淘汰；第二代為BZ類藥物，也就是俗稱的安定類藥物，此類藥物療效肯定，不良反應(yīng)相對(duì)較小，使用廣泛，在上世紀(jì)后30年里發(fā)展迅速，迄今已有2000多個(gè)品種，但此類藥物的成癮性、依賴性都很明顯，所以近年來使用上已經(jīng)受到明顯的限制；第三代是目前治療廣泛性焦慮中應(yīng)用最多的藥物，包括丁螺環(huán)酮和新一代抗抑郁藥SSRIs、SNRIs、NaSSAs等。
另外，治療驚恐障礙目前雖然仍以阿普唑侖等短效BZ類藥物為主，但由于需要長(zhǎng)時(shí)間治療而可能產(chǎn)生藥物依賴性，以致日后難以停藥，故目前臨床上常將BZ類藥物和新型抗抑郁藥聯(lián)用。
從圖2可以看出，相對(duì)于中藥類和新型抗焦慮藥增長(zhǎng)勢(shì)頭的迅速，BZ類藥物的使用比例近年來已經(jīng)明顯呈遞減趨勢(shì)。
BZ類藥物目前仍是臨床常用的抗焦慮藥，對(duì)于控制精神焦慮、緊張和伴隨的不安尤其是驚恐障礙有明顯的效果。代表藥物有地西泮、勞拉西泮、阿普唑侖和咪達(dá)唑侖等。
然而，該類藥也有明顯的不足。1999年對(duì)73位藥物治療專家應(yīng)用BZ類藥物的國(guó)際性研究表明：BZ類藥物的濫用、依賴和成癮的危險(xiǎn)雖然低于巴比妥類藥，但也存在嚴(yán)重的依賴和濫用的危險(xiǎn)。目前BZ類藥物均屬于精神管制藥品，其生產(chǎn)、處方和銷售都被嚴(yán)格地控制，故近年來的銷量出現(xiàn)一定程度的下降，臨床用藥份額從2004年的30%下降到2006年的21%。
丁螺環(huán)酮和坦度螺酮成績(jī)一般
丁螺環(huán)酮是首個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療廣泛性焦慮的非BZ類藥物，通過激動(dòng)海馬區(qū)和杏仁核突觸后膜上的5-HT1A受體，抑制過多的5-HT的釋放，從而起到抗焦慮的效果，在一定的劑量范圍內(nèi)對(duì)廣泛性焦慮癥安全有效且療效可維持長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。
除丁螺環(huán)酮以外，日本住友制藥研制的枸櫞酸坦度螺酮也具有類似的效果且藥物活性更高。但有越來越多的資料表明，坦度螺酮的抗焦慮效果有限，長(zhǎng)期使用會(huì)使5-HT1A受體活性向下調(diào)節(jié)而減弱抗焦慮的效應(yīng)，故此類藥物目前主要適用于首次用藥的輕中度焦慮患者，并因?yàn)槠渚哂幸欢ǖ目挂钟粜Ч脖粡V泛用于伴有抑郁的焦慮癥患者。
加快起效時(shí)間是坦度螺酮亟需改進(jìn)的問題，就此，目前臨床上多采用其與其他藥物聯(lián)用，能在一定程度上縮短起效時(shí)間。
目前，丁螺環(huán)酮和坦度螺酮的銷售額約占抗焦慮用藥銷售總額的2%（見表3）。
中成藥類、新型藥物引領(lǐng)風(fēng)騷
除了化學(xué)藥，中成藥類、新型藥物等被廣泛用于緩解焦慮，并逐漸成為臨床用藥主流。
刺五加、天麻素、五味子、人參等單復(fù)方制劑都是常用的抗焦慮用藥。其中尤以刺五加和天麻素使用最廣泛，都已開發(fā)出了包括注射劑、溶液劑等在內(nèi)的多種現(xiàn)代劑型，使臨床使用更方便、療效更強(qiáng)。
新型藥物的代表品種有氟哌噻噸/美利曲辛、唑吡坦、佐匹克隆、文拉法辛等。
氟哌噻噸/美利曲辛由丹麥靈北制藥研制開發(fā)，商品名為“黛力新”。氟哌噻噸是一種典型性抗精神病藥，小劑量能產(chǎn)生抗焦慮的作用，而美利曲辛屬于雙相抗抑郁劑，可以抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取。黛力新在我國(guó)使用非常廣泛。
唑吡坦和佐匹克隆都是非BZ類藥。酒石酸唑吡坦由賽諾菲-安萬(wàn)特研制，是全球首只非BZ類藥，與BZ類藥物不同的是，其只作用于ω2受體亞型，故不會(huì)產(chǎn)生肌松和抗驚厥的作用，所以不良反應(yīng)更低。佐匹克隆是1987年由賽諾菲-安萬(wàn)特研制的又一個(gè)此類藥物，與唑吡坦有相似的療效。
文拉法辛是目前最新的抗焦慮用藥，也是全球首個(gè)5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，具有獨(dú)特的非三環(huán)結(jié)構(gòu)，與其他神經(jīng)遞質(zhì)受體幾乎沒有相互作用。目前文拉法辛和帕羅西汀是僅有的兩個(gè)治療廣泛性焦慮療效確切的抗抑郁用藥，最近的一些研究也證實(shí)，文拉法辛對(duì)焦慮癥的長(zhǎng)期維持治療也很有效，且在1周內(nèi)就有顯著抗焦慮作用，且不良反應(yīng)更輕微。
帕羅西汀、氟西汀等屬于選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs），在上世紀(jì)末成為一線抗抑郁藥，后來的臨床發(fā)現(xiàn)其治療焦慮有較好的效果。來自驚恐障礙和強(qiáng)迫癥的研究資料大部分都支持SSRIs治療焦慮障礙的觀點(diǎn)，但目前只有葛蘭素史克的帕羅西汀有足夠研究證據(jù)證明其治療廣泛性焦慮確切有效，具有不亞于安定的作用且不良反應(yīng)輕微，但其他SSRIs治療焦慮癥的效果還有待更多的臨床研究來驗(yàn)證。
新作用機(jī)理更受關(guān)注
隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，患焦慮癥的人日益增多，2005年抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠用藥總量已經(jīng)達(dá)到35億元，并以30％以上的速度高速增長(zhǎng)。目前的抗焦慮藥已不能滿足患者的需要，所幸許多新型抗焦慮藥已在歐美上市或進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，不久或?qū)⑦M(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。
唑吡坦控釋制劑和右旋佐匹克隆是兩個(gè)最新的鎮(zhèn)靜催眠用藥，于2005年在美國(guó)上市，在我國(guó)還未上市。這兩只藥可以說是唑吡坦和佐匹克隆的升級(jí)替代品。酒石酸唑吡坦緩釋劑由賽諾菲-安萬(wàn)特研制，比唑吡坦療效更強(qiáng)、藥效更平穩(wěn)、毒性更低。右旋佐匹克隆是首個(gè)可長(zhǎng)期用于改善入睡困難和維持睡眠質(zhì)量的藥物，由美國(guó)Sepracor公司開發(fā)，較佐匹克隆療效更好、毒性更低。
褪黑激素是松果體分泌的一種物質(zhì)，具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用，也日益成為研究的熱點(diǎn)。日本武田公司開發(fā)了鎮(zhèn)靜催眠藥雷美替胺（ramelteon），是迄今惟一一個(gè)無濫用和依賴性的鎮(zhèn)靜催眠處方藥，也是近35年中首個(gè)新治療機(jī)制的失眠處方治療藥。雷美替胺作用于褪黑激素受體而不是GABA受體，可長(zhǎng)期使用。同時(shí)，武田公司正在研究將雷美替胺用于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括焦慮癥、抑郁癥和阿爾茨海默病。
另外，5-HT3受體拮抗劑近年來也成為抗焦慮藥研究的一個(gè)重要方向，如奧丹西隆在試驗(yàn)中顯示出與地西泮相同的抗焦慮作用?？s膽囊素B受體拮抗劑具有長(zhǎng)效抗焦慮作用，該類化合物作用選擇性高，療效好，是有廣闊前景的抗焦慮藥，目前正在研究的有禮來公司的L365260等。5-HT2受體拮抗劑富馬酸德倫環(huán)烷（deramciclane fumarate）能與腦內(nèi)的5-HT2a和5-HT2b受體結(jié)合，其作用機(jī)制新穎，屬于新一類抗焦慮藥，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。
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