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中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院淋巴瘤治療研究中心 黃慧強(qiáng)

黃慧強(qiáng)  教授，博導(dǎo)

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科  副主任

中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)  常委

 CACA淋巴瘤青年委員會(huì)  主委

廣東省抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)  副主委

廣東省抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)  主委

中山大學(xué)血液研究所  副所長

中國淋巴瘤聯(lián)盟  秘書長

吉西他濱（健擇）是一種嘧啶類似物，通過干擾細(xì)胞DNA合成與修復(fù)、干擾RNA合成等達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)凋亡的作用。與阿糖胞苷相比，吉西他濱的抗腫瘤活性強(qiáng)、作用持久且多項(xiàng)研究表明其不良反應(yīng)少。近年來，多項(xiàng)包含吉西他濱化療方案的長期隨訪結(jié)果令人鼓舞?，F(xiàn)整理相關(guān)進(jìn)展，梳理以吉西他濱為代表的化療治療在淋巴瘤治療中所發(fā)揮的作用。

其病理類型可分為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）與結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。隨著ABVD（阿霉素+博來霉素+長春花堿+氮烯唑胺）方案的普及應(yīng)用，使80％HL患者獲得長期生存，但仍有30％~40％的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，另外10％~15％的患者存在原發(fā)耐藥。

目前推薦難治或復(fù)發(fā)的患者首選大劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植（HDT/ASCT），但移植前患者是否完全緩解（CR）狀態(tài)直接影響患者無進(jìn)展生存（PFS）率及總生存（OS）率，因此移植前挽救化療方案的選擇至關(guān)重要。

意大利一項(xiàng)研究納入91例難治或復(fù)發(fā)HL患者，給予IGEV（異環(huán)磷酰胺+吉西他濱+長春瑞濱）方案，4周期后49例患者（53.8%）獲得CR，25例（27.5%）達(dá)到部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）為81.3%，自體干細(xì)胞動(dòng)員采集成功率達(dá)98.7%。不良反應(yīng)容易耐受，未發(fā)生4度骨髓抑制，無治療相關(guān)死亡事件。而且，該方案干細(xì)胞毒性比較小，對(duì)后續(xù)干細(xì)胞成功動(dòng)員大有裨益。

同年CALGB 59804 研究采用GVD（吉西他濱+長春瑞濱+脂質(zhì)體多柔比星）方案治療91例難治或復(fù)發(fā)HL患者，ORR為70%，19%達(dá)CR。無ASCT 組GVD 方案后行ASCT，4年P(guān)FS率及OS率分別為52%和70%，有ASCT史患者分別為10%和34%。

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)亦在2014年發(fā)表了GVD治療中國復(fù)發(fā)難治HL的首篇文章，療效與美國報(bào)道相似，更重要的是GVD讓部分無法進(jìn)行ASCT的患者重新獲得機(jī)會(huì)，并且GVD緩解后ASCT鞏固治療的遠(yuǎn)期效果相對(duì)滿意。

另外，亦有研究顯示GDP方案（吉西他濱+地塞米松+順鉑）治療難治或復(fù)發(fā)HL的有效率可達(dá)62%~70%。

2014年歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）指南推薦難治或復(fù)發(fā)HL患者，可采用IGEV方案減低腫瘤負(fù)荷及行干細(xì)胞動(dòng)員后行HDT/ASCT。2016年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦含吉西他濱的治療方案如GVD，IGEV等為主要的治療難治或復(fù)發(fā)HL挽救方案。

在我國，T 細(xì)胞淋巴瘤、高度惡性淋巴瘤及結(jié)外NHL 的發(fā)病率均高于歐美國家。經(jīng)一線治療的患者中，至少20%左右的侵襲性NHL治療無效，治療有效的患者30%會(huì)在緩解后會(huì)復(fù)發(fā)，特別是T細(xì)胞淋巴瘤。

雖然目前針對(duì)CD20、CD30 等靶點(diǎn)的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床后使得淋巴瘤的治愈率顯著提高，但挽救性化療依然是目前治療難治或復(fù)發(fā)淋巴瘤的主要治療手段。

B細(xì)胞淋巴瘤

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人常見的侵襲性NHL，R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋ 長春新堿＋ 潑尼松）方案是目前推薦的一線治療方案，其明顯提高了有效率，延長患者的無疾病進(jìn)展（DFS）期，但仍有50％~60％的患者出現(xiàn)原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)從而使疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡。

一項(xiàng)前瞻性研究納入了96 例60~70 歲難治或復(fù)發(fā)DLBCL患者，隨機(jī)分為2 組。A 組48 例患者, 其中復(fù)發(fā)為27 例（56.3%），難治為21 例（43.7%），接受ESHAP（依托泊苷+順鉑+甲基強(qiáng)的松龍+阿糖胞苷）方案治療；B 組48 例，其中復(fù)發(fā)為28例（58%），難治為20例（42%），接受GDP方案治療。結(jié)果顯示，GDP組患者ORR（63%）及3 年OS 率（20.5%）顯著高于ESHAP 組（55% 和11.8%），P=0.01。GDP組的3年P(guān)FS率與無事件生存（EFS）率分別為20.5%和19.7%，優(yōu)于ESHAP組（10.9%和11.1%）。此外，美國前瞻性隨機(jī)對(duì)照NCIC CTG STUDY LY12研究結(jié)果表明，GDP療效與DHAP相似，但GDP不良反應(yīng)明顯更低，這是目前有關(guān)細(xì)胞毒藥物治療復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤的最高質(zhì)量臨床研究，因此，根據(jù)本臨床研究的結(jié)果，作者認(rèn)為GDP是ASCT前優(yōu)選的挽救化療方案。

法國一項(xiàng)研究中，采用R-GemOx（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）方案的CR率可達(dá)44%，PR率達(dá)17%，5年P(guān)FS率及OS率分別為12.8% 和13.9%。

另一項(xiàng)研究采用GDP方案治療152例難治或復(fù)發(fā)DLBCL患者，ORR為49%，16%達(dá)到CR，2年P(guān)FS 及OS 分別為21%和28%，治療2~3 周期后達(dá)到PR以上患者行免疫修復(fù)療法（SCT），2 年P(guān)FS、OS分別為36%和46%。

基于多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)，2012年開始NCCN指南亦將GDP、GemOx方案列入難治或復(fù)發(fā)患者的挽救治療方案當(dāng)中，Gemox方案比較溫和，特別適合年齡和身體狀態(tài)不佳的患者。

DLBCL 患者良好的療效促使人們探討使用吉西他濱治療其他B細(xì)胞淋巴瘤。一項(xiàng)研究應(yīng)用R-GDP 方案治療難治或復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤，其中DLBCL患者30例，3b級(jí)濾泡淋巴瘤（FL）20例，2周期化療結(jié)束后，ORR為72%，CR率為56%，后續(xù)21例行ASCT，2年OS率及PFS率分別為70.0%和48.0%。

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是一類侵襲性NHL，規(guī)范治療下仍極易復(fù)發(fā)。一項(xiàng)研究顯示，單用吉西他濱治療18 例MCL 老年患者，ORR 為28%，中位PFS 期為8 個(gè)月，治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（TRD）為10.6個(gè)月，且未出現(xiàn)明顯血液學(xué)毒性。

T/NK 細(xì)胞淋巴瘤

外周T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的來源于成熟T細(xì)胞或胸腺后T 細(xì)胞疾病的總和，包括很多種亞型，其中以PTCL 非特指型（PTCL-U）最為常見，預(yù)后差，迄今尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。以CHOP（環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿＋潑尼松）為代表的化療方案對(duì)于PTCL 的療效欠佳，5年生存率僅為20%~42％。既往多項(xiàng)臨床研究提示，吉西他濱是治療PTCL比較有效的細(xì)胞毒藥物。

近年的臨床研究顯示，吉西他濱對(duì)PTCL 有較高的抗腫瘤活性，已成為難治或復(fù)發(fā)患者可選擇的二線方案。韓國一項(xiàng)研究應(yīng)用GDP方案治療25例PTCL患者，其中14例為PTCL-U，患者4 周期GDP 方案治療結(jié)束后行ASCT 或繼續(xù)完成6 周期化療。CR 率為48%，PR率為24%，ORR 為72%，患者中位PFS為9.3個(gè)月。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）是中國最常見的T細(xì)胞淋巴瘤，西方國家的發(fā)病率低，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。既往NCCN指南中推薦以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的方案，例如SMILE 方案（地塞米松+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+培門冬酶+依托泊苷）和AspaMetDex方案（培門冬酶+甲氨蝶呤+地塞米松）在NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療中表現(xiàn)出較好的臨床療效，但不良反應(yīng)較為明顯、治療過程比較復(fù)雜，需常規(guī)MTX血藥濃度監(jiān)測，須住院治療。

為了尋找高效低毒的治療方案，我中心針對(duì)ENKTL 開展了大量臨床與基礎(chǔ)研究。并發(fā)表了多篇重要的文章。其中臨床上比較突出的是，證明了創(chuàng)新性的方案P-Gemox（培門冬酶聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑）對(duì)NK/T淋巴瘤高效、低毒、簡便和性價(jià)比高，特別適合發(fā)展中國家患者。

本人從2013年開始，多次應(yīng)邀在多個(gè)國際淋巴瘤大會(huì)發(fā)言，包括美國血液年會(huì)（ASH）、美國T 細(xì)胞論壇和歐洲T 細(xì)胞論壇，特別在2015年6月，本人代表團(tuán)隊(duì)在國際頂級(jí)淋巴瘤大會(huì)—— 瑞士Lugano 國際淋巴瘤大會(huì)上進(jìn)行了口頭報(bào)告及壁報(bào)交流，分別介紹了P-Gemox 方案治療初治和晚期復(fù)發(fā)ENKTL的長期隨訪結(jié)果。

P-Gemox 多程誘導(dǎo)化療聯(lián)合擴(kuò)大侵犯野放療治療59 例Ⅰ 、Ⅱ 期ENKTL，4 年OS 率達(dá)90.7±4.0%，4年P(guān)FS率達(dá)89.1±4.2%。P-Gemox方案與SMILE 方案療效相似，但不良反應(yīng)明顯更低，不良反應(yīng)輕，同時(shí)，治療成本也明顯較低。2016 年最新版NCCN指南中，再次推薦我們團(tuán)隊(duì)的P-Gemox 方案作為治療ENKTL的化療方案之一。