呼吸機霧化吸入抗生素的優(yōu)化
石家莊白求恩國際和平醫(yī)院 閆偉敏
重癥行者翻譯組
綜述目的
文章目的是回顧能從吸入抗生素中最大獲益的機械通氣患者的文獻證據(jù)，總結(jié)并促進臨床成功的最佳實施方案。
近期發(fā)現(xiàn)
盡管有大量的文獻介紹最佳的呼吸機回路和設(shè)置，從而實現(xiàn)機械通氣霧化吸入量的最大化，然而，近期的臨床試驗并未顯示出其對病人預(yù)后有顯著影響。當前，在具有高抗菌素耐藥性的特定患者進行個案討論時，抗生素吸入治療僅僅被推薦作為最后的手段。
摘要
當前，吸入抗生素治療僅被推薦治療僅對多粘菌素敏感的泛耐藥菌感染引起的VAP，且需要證實有此類感染，或者經(jīng)驗性分析此類感染可能性大。同樣的方法可以考慮應(yīng)用于僅對氨基糖甙類敏感的肺炎。在這種情況下，最好將吸入抗生素作為靜脈治療的補充，在吸氣管的上端放置振動網(wǎng)狀霧化器，減小吸氣流量，增加吸氣時間，關(guān)閉濕化，密切監(jiān)測的患者的臨床變化和藥理作用。
介紹
在過去的十年中，機械通氣病人霧化吸入式抗生素治療已經(jīng)產(chǎn)生了大量的研究成果，由于霧化吸入可以在感染部位達到非常高的藥物濃度，從而可能提高療效、減少耐藥細菌，同時減少全身副作用。對泛耐藥細菌(XDR)的日益關(guān)注，特別是在接受機械通氣的危重病人中，推動了這項研究計劃。盡管基于以患者為中心的大規(guī)模隨機試驗的有利證據(jù)水平仍然很低，但大量的數(shù)據(jù)使我們能夠指導(dǎo)該療法的最佳實施。
理想病人的選擇
由于霧化吸入抗生素是比較繁瑣的，選擇合適的病人很重要，因此，霧化吸入抗生素的第一個關(guān)鍵問題是人群的選擇。確實，霧化吸入抗生素作為一個輔助治療或靜脈應(yīng)用抗生素的替代治療，理論上可用于肺炎患者，因為對于XDR病原體，靜脈治療可能是有問題的。然而，在這些理論上的適應(yīng)癥中間，一些患者可能會受益于霧化吸入抗生素，其他患者則無效。
一、可能獲益的病人
因為泛耐藥菌感染的肺炎患者，輔以霧化吸入多粘菌素、氨基糖苷(實際上是對抗這些病原體的最后一種有效抗生素)似乎是合理的。由于這些藥物的全身毒副作用，很難在靜脈應(yīng)用時達到最佳的藥代/藥動學(xué)劑量，因此，霧化似乎是達到高藥物濃度以殺滅細菌，同時避免腎毒性。
許多病例對照組和小型隨機研究，比較單獨靜脈應(yīng)用抗生素與靜脈聯(lián)合霧化吸入多粘菌素的差異。有趣的是，沒有一項研究報道由于霧化吸入導(dǎo)致多粘菌素耐藥或者腎毒性?；谒幸殉霭娴淖C據(jù)，最近三項薈萃分析結(jié)果各不相同。Valachis等人納入16項研究，共690個病人，評估霧化吸入多粘菌素作為靜脈抗生素的輔助治療或作為VAP單藥治療的安全性和有效性。研究者觀察發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合霧化和靜脈治療組，臨床表現(xiàn)、微生物清除、感染性格病死率明顯得到改善，同時全因病死率和腎毒性并沒有受到影響。Liu等人也在9項672個病人的薈萃研究中有類似的發(fā)現(xiàn)，對比霧化+靜脈輸入多粘菌素和單獨靜脈輸入多粘菌素：臨床治愈率、臨床癥狀改善率、病原體清除率更高，全因病死率更低。然而，最后一項Zampieri等人做的納入12項研究、812個病人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，霧化抗生素和微生物治療改善、病死率降低、住院和機械通氣時間縮短并不相關(guān)，兩組腎毒性類似。
基于以上數(shù)據(jù)，盡管Zampieri薈萃分析結(jié)果顯示陰性結(jié)果，在病原體僅對多粘菌素敏感的VAP病人治療上，我們還是推薦聯(lián)合霧化和靜脈治療。
二、不能獲益的病人
其他患者群體經(jīng)調(diào)查研究，未能發(fā)現(xiàn)從中獲益。
（一）霧化吸入抗生素替代靜脈輸入
因此，在臨床治療易感微生物引起的VAP方面，它可以提供類似的效率，同時免除靜脈抗生素的使用的潛在毒性。一項單中心RCT實驗納入了40名因銅綠假單胞菌感染引起的VAP患者，對這種策略的可行性和有效性進行了評估?；颊唠S機分為吸入霧化頭孢他啶和阿米卡星組（n=20），持續(xù)靜脈輸注頭孢他啶和阿米卡星組。八天后兩組在治療成功率和微生物的重復(fù)感染方面基本類似。然而，由于頭孢他啶屬于時間依賴性抗生素，需要反復(fù)給藥，霧化組霧化時間明顯增長（8-9h/天），并且增加了鎮(zhèn)靜時間，有可能機械通氣時間的延長有影響。的確，盡管不明顯，霧化組機械通氣時間多于靜脈組（14天VS8天，P=NS）。顯然，血液培養(yǎng)陽性的患者(10%的VAP患者)不適合這樣的策略。因此，由于易感病原體的存在，這種策略不能推薦給VAP患者。
(二)霧化治療作為輔助治療
另外一項策略，是把霧化吸入當做輔助療法，聯(lián)合靜脈輸入抗生素。這種策略是猜想霧化吸入抗生素能直接到達肺組織，可能增加細菌殺傷率，從而提高治愈率。然而，目前為止，三項大的RCT研究結(jié)果一致顯示，輔助霧化吸入抗生素與安慰劑相比，并未顯示更有效。另外一項研究，比較霧化吸入和靜脈輸入多粘菌素治療VAP患者，并未顯示出有效性。最后一項針對心外科病人的研究，對比霧化吸入和靜脈輸注阿米卡星，作者在第7天觀察到霧化吸入組有微弱的臨床獲益，但對病死率和不用呼吸機時間沒有影響。
基于這些研究得到的結(jié)果和數(shù)據(jù)，不推薦霧化作為靜脈輸注抗生素的輔助治療。
三、可能獲益的情況
霧化吸入抗生素可能獲益的情況是有抗生素耐藥性高發(fā)單位，用于VAP或VAT（呼吸機相關(guān)性支氣管炎）的預(yù)防和治療。
（一）在抗生素耐藥性高發(fā)單位經(jīng)驗性應(yīng)用霧化吸入
對多耐藥（MDR）或泛耐藥(XDR)預(yù)防，可討論對這些病原體使用活性抗生素，即粘菌素的經(jīng)驗應(yīng)用。的確，VAP患者延遲應(yīng)用抗生素和預(yù)后差密切相關(guān)。一項回顧性研究評估僅對多粘菌素敏感的鮑曼不動桿菌的VAP死亡原因，作者觀察到臨床有VAP表現(xiàn)四天后再應(yīng)用多粘菌素，比四天內(nèi)應(yīng)用多粘菌素的患者死亡率高2.5倍（病死率63.3%VS 26.9%）。因此，使用多粘菌素，特別是霧化吸入多粘菌素，在這種情況下作為經(jīng)驗性治療可作為一個選項，從而降低不恰當?shù)目咕委?。然而，這項測量仍需要進行正式評價。
同樣，對于已經(jīng)被粘菌素敏感病原體定植的患者，使用粘菌素的經(jīng)驗性抗菌治療(包括全身和噴霧)可能是一種選擇。
（二）霧化吸入作為VAP的預(yù)防
在兩個小樣本研究中，已經(jīng)驗證霧化吸入多粘菌素、頭孢他啶、氨基糖甙類對插管患者的預(yù)防作用。這些研究在VAP發(fā)生率方面顯示了積極的結(jié)果，但細菌抗生素敏感性模式?jīng)]有顯著變化。因此，需要進一步的研究來評估這種益處以及抗生素耐藥性選擇壓力的風險。一個大型多中心隨機對照試驗AMIKINHAL研究(比較吸入的阿米卡星和安慰劑預(yù)防呼吸機相關(guān)性肺炎的雙盲多中心隨機對照試驗)，目前正在招募患者來驗證這一假設(shè)(ClinicalTrials.gov標識:NCT03149640)。在等待這項研究的結(jié)果時，到目前為止，不建議采用這種策略。
（三）霧化吸入治療VAT（呼吸機相關(guān)性支氣管炎）
目前為止，不推薦使用抗生素治療VAT，但一些作者報道了使用霧化吸入抗生素得到陽性結(jié)果：Palmer等人發(fā)現(xiàn)，在一項RCT研究，霧化吸入慶大霉素或萬古霉素（分別針對G-菌和G+菌），減少了呼吸道感染和細菌負荷，不影響病死率。這個團隊在另一項RCT研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入慶大霉素或萬古霉素可能會在長期機械通氣和定植的病人中，根除耐藥病原體。
在等待隨機對照試驗完成或目前招募患者的結(jié)果時，不能推薦使用霧化抗生素治療VAT。
總之，霧化吸入抗生素僅僅推薦用于僅對多粘菌素敏感病原體，而沒有其他選擇的VAP患者。在這種情況下，病人應(yīng)該給予霧化聯(lián)合靜脈應(yīng)用多粘菌素。另一個霧化吸入多粘菌素的潛在指征是經(jīng)驗治療XDR高發(fā)生率的環(huán)境（聯(lián)合靜脈輸注），或者病人已經(jīng)有類似致病菌定植（如肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌）。霧化氨基糖苷的使用也可以在這種情況下討論，即僅對氨基糖苷敏感病原體的VAP患者。
最佳霧化設(shè)置
抗生素治療的效率受制于感染部位的藥物濃度。因此，我們需要針對支氣管的氣溶膠沉積來治療VAT，更有挑戰(zhàn)性的是，針對肺泡沉積來治療VAP。在機械通氣患者中，吸入抗生素需要在呼吸機回路中輸送，這既是一種通過實施優(yōu)化設(shè)置來控制輸送的手段，也是一種屏障，因為很大一部分藥物會在回路中沉積而不是輸送給患者(表2)。
（一）霧化器的選擇
所有商業(yè)應(yīng)用的霧化器均能產(chǎn)生大小約1-5μm的氣溶膠顆粒，這種顆粒是遞送至肺組織的最佳大小。理論研究顯示，肺泡沉積的顆粒大小約1-3μm，支氣管沉積顆粒大小為3-5μm。小于1μm的顆粒大部分被呼出去，大于5μm的顆粒沉積在呼吸管道上。噴射霧化器，超聲霧化、震動篩孔霧化均可應(yīng)用于機械通氣患者，產(chǎn)生的顆粒各自有細微差異。噴射霧化器的主要缺點是，在機械通氣患者中應(yīng)用，驅(qū)動氣體的霧化器對機械通氣輸送的氣體的體積、含氧量、溫度和濕度的干擾。因此，應(yīng)該只使用與呼吸機相結(jié)合的系統(tǒng)，即容量控制通氣的系統(tǒng)。第二個主要的限制是噴射霧化器的藥物殘余量。事實上，約30-50%的藥物會殘留在霧化器中，在處方吸入抗生素時應(yīng)考慮這個問題。相反，超聲霧化殘留量低，也會由于加熱而降低藥效。雖然這可能對短肽有影響，但這種降解尚未在抗生素中觀察到。當前超聲霧化器相對體型較大。震動篩孔霧化器集合很多優(yōu)點：殘留量低、無加熱、無需驅(qū)動氣體、方便操作，因此我們建議應(yīng)用于機械通氣患者。不考慮噴霧器的類型，呼吸驅(qū)動是一種有意思的方法，以減少在呼氣時霧化的藥物的損失。呼吸驅(qū)動的噴射霧化器和震動篩孔霧化器已經(jīng)在機械通氣患者中得到了應(yīng)用。
（二）管路設(shè)置
大部分霧化器在呼吸周期持續(xù)工作，霧化器位置最優(yōu)化可以減少藥物在呼氣端的丟失。霧化器應(yīng)放在吸氣端上游，這樣可以形成一個腔，每次吸氣時可以彈丸式遞送高濃度的氣溶膠（圖1）。當使用與呼吸機完美同步時，霧化器盡量靠近患者。這可能是電子同步振動網(wǎng)狀噴霧器的情況。然而，對于噴射式霧化器而言，呼吸驅(qū)動的同步性并不理想，放在吸氣支上游仍是最佳選擇。
（三）呼吸機設(shè)置
氣溶膠在通風機回路中的沉積主要由慣性沖擊驅(qū)動，慣性沖擊隨粒子質(zhì)量和速度的增加而增大。因此，對于給定的顆粒尺寸，減少顆粒速度可以通過減少管路沉積增加吸入藥物的劑量。設(shè)置吸氣流速低于30L/min是個有效增加藥物遞送的方法。值得注意的是，這種降低的流速有利于層流而不是紊亂氣流，從而優(yōu)化藥物輸送到病人體內(nèi)。因為吸氣流速、吸氣時間、呼吸頻率和潮氣量是互相依存的變量，確定每種機制相關(guān)的權(quán)重很復(fù)雜，但是增加吸氣時間和潮氣量可能會提供藥物輸送。特別在呼吸循環(huán)持續(xù)工作的霧化器，能減少呼氣時間。減少呼吸頻率也被提出作為改善氣溶膠遞送的方法，在一些呼吸機上，這可能通過間接減少吸氣流量來調(diào)節(jié)。綜上所述，推薦減少吸氣流速、同時增加吸氣時間，維持潮氣量在6-8ml/kg（預(yù)測體重），維持穩(wěn)定的分鐘通氣量。值得注意的是，這樣的設(shè)置可能難以耐受，需要鎮(zhèn)靜或肌松，這也帶來了藥物相關(guān)副作用，需要進行平衡。
（四）氣體調(diào)節(jié)
濕化器可能通過兩種獨特的機制影響霧化治療。首先，如果使用一個熱濕氣交換過濾器，必須預(yù)期這樣的過濾器是幾乎不可滲透的氣溶膠顆粒。因此，當如上所述將霧化器置于吸氣端的上游時，在霧化過程中需要移除一個熱量和水分交換過濾器。第二，如果使用加熱的加濕器，由于水從氣體向微粒的擴散(吸濕微粒的增長)，會導(dǎo)致氣溶膠微粒的大小增加。這將促進氣溶膠在呼吸機循環(huán)的慣性沖擊，從而減少有效遞送。然而，霧化期間關(guān)掉濕化器是否有效是可疑的，因為濕化系統(tǒng)不可能很快降溫，不能明顯減少氣溶膠濕化，而且暴露在無濕化的風險中。一種麻煩但有效的辦法是：只在霧化過程中使用一個單獨的干燥回路，并在給藥后換成濕化回路。
安全最優(yōu)化
推薦對機械通氣患者應(yīng)用霧化吸入抗生素時，建立標準的操作流程。這些流程需要有清單組成，包括適應(yīng)癥、實施步驟及病人監(jiān)測。
（一）患者監(jiān)測
機械通氣期間應(yīng)用霧化一般容易耐受，大部分并發(fā)癥發(fā)生率低且較輕。大部分并發(fā)癥表現(xiàn)為短暫低氧，主要由于安裝霧化時需斷開呼吸管路所造成的肺泡塌陷，或者由于氣道痙攣或藥物沉積到氣管插管上造成氣道阻力增加。因此，霧化期間需進行氧氣和氣道壓監(jiān)測，以盡早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。盡管一旦出現(xiàn)支氣管痙攣，需吸入支氣管擴張劑，但在抗生素霧化前的系統(tǒng)預(yù)防性給藥尚未得到系統(tǒng)的評估。如果氣霧劑被認為是不可避免的，在經(jīng)歷了抗生素霧化引起的支氣管痙攣的患者應(yīng)用預(yù)防用藥似乎是合理的，對于有支氣管痙攣危險的支氣管高反應(yīng)性患者，應(yīng)單獨討論。
（二）過濾器放置
在霧化過程中，氣溶膠的一部分通過呼吸機的呼氣肢(呼氣時產(chǎn)生的顆粒，由患者呼出)被清除，這些顆?？赡芷茐暮粑鼨C的呼氣模塊。因此，必須在呼氣端和呼吸機之間放置一個呼氣過濾器。推薦每次進行新的霧化時更換過濾器，以防止堵塞。如果霧化期間氣道壓力突然增加，應(yīng)考慮是否過濾器堵塞，并迅速予以更換。
（三）治療藥物的監(jiān)測
吸入后的血藥濃度明顯低于靜脈給藥，但是，一些肺泡-動脈擴散發(fā)生，并不能完全排除全身毒性。對于可用治療藥物監(jiān)測的抗生素(如氨基糖苷類)，建議在使用一種新的氣霧劑前確定血清谷濃度低于用于靜脈注射的常見閾值。
總結(jié)
優(yōu)化機械通氣患者的霧化吸入抗生素，鑒于目前支持這種治療方式的證據(jù)不多，臨床醫(yī)生需要仔細選擇最有可能受益的病人,也就是說,那些感染或極有可能感染XDR細菌且只對多粘菌素敏感（或氨基糖甙類），并調(diào)整呼吸機設(shè)置和呼吸回路設(shè)置以增加藥物輸送，而且，需要特別重視安全與監(jiān)測，也就是首先不傷害病人的原則。
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