抗菌藥物的臨床應(yīng)用
崔德健
半個(gè)多世紀(jì)以來，抗菌藥物發(fā)展迅速，但感染性疾病并未銷聲匿跡，在自然界人與微生物之間，存在著相互拮抗又相互依存的關(guān)系，維持著相對(duì)的平衡。醫(yī)師所要做的，是通過合理應(yīng)用抗菌藥物，對(duì)引起感染的病原菌進(jìn)行干預(yù)，以解除其對(duì)機(jī)體的威脅。現(xiàn)就抗菌藥物的特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用作一概述。
一、 抗菌藥物的分類及簡(jiǎn)介［1-3］
1.β-內(nèi)酰胺類抗生素：結(jié)構(gòu)上均含β-內(nèi)酰胺環(huán)，包括：(1)青霉素類［4］：除青霉素G及口服青霉素V鉀片外，尚有針對(duì)產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌的耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等，但80年代后產(chǎn)生的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株（MRSA）對(duì)本品耐藥。廣譜青霉素中羧芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等抗G-桿菌活力強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌亦有良效。美洛西林對(duì)G+球菌作用較強(qiáng)。近年新合成的氨基酸青霉素阿撲西林（Aspoxicillin）抗菌譜更廣，除MRSA及耐藥腸球菌外，其他G+、G-球菌桿菌對(duì)本品均敏感，針對(duì)胞壁、胞膜有雙重殺菌作用，生物利用度好?？?span lang="EN-US">G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林（temocillin）及福米西林（fomidacillin），前者僅對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌有高效，后兩者對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)G-球、桿菌和綠膿桿菌活力強(qiáng)，比其他青霉素類強(qiáng)10～20倍。 (2)頭孢菌素類［2］：第一代頭孢菌素對(duì)G+球菌作用強(qiáng)，炭疽桿菌和白喉?xiàng)U菌也高度敏感，對(duì)G-菌中的腦膜炎球菌、克雷白桿菌、大腸桿菌、流感桿菌和奇異變形桿菌也有活力。頭孢唑啉和頭孢拉定可作為第一代的代表。第二代頭孢菌素對(duì)酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)，主要作用于大部分腸桿菌科、流感桿菌和奈瑟菌屬等G-菌，對(duì)G+球菌略遜于第一代，對(duì)綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌及陰溝桿菌多無效。品種有頭孢呋辛、頭孢孟多及頭孢替安(cefotian），后者抗菌譜廣，對(duì)除脆弱類桿菌外的厭氧菌也有較高活力。頭孢克洛為口服制劑，可抑制所有流感桿菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。第三代頭孢菌素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗G-菌作用更強(qiáng)，對(duì)沙雷桿菌、綠膿桿菌也有效，常用于重癥感染、院內(nèi)感染和顱內(nèi)感染。頭孢噻肟及頭孢唑肟(ceftizoxime）抗菌譜廣，對(duì)腸道桿菌、流感桿菌及淋球菌活力強(qiáng)，但對(duì)綠膿桿菌、產(chǎn)堿桿菌和不動(dòng)桿菌作用差。頭孢曲松具有長(zhǎng)效、廣譜、低毒的特點(diǎn)，半衰期長(zhǎng)達(dá)8 h。頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌活力強(qiáng)，主要經(jīng)肝膽排泄。頭孢他啶為第三代中抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)者，對(duì)其他G-桿菌亦有高效，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶甚為穩(wěn)定。頭孢地秦(cefodizime）的抗菌作用與頭孢噻肟和頭孢曲松相似，是首次應(yīng)用于臨床的具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗生素，可刺激吞噬細(xì)胞的殺菌功能，趨化粒細(xì)胞及單核細(xì)胞等?？诜谌蓄^孢克肟(cefixime）和頭孢布烯(ceftibuten）等，抗菌譜廣，生物利用度很好，半衰期長(zhǎng)。新開發(fā)的第四代頭孢菌素對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，易于穿透細(xì)菌外膜，抗菌活力較第三代更強(qiáng)。頭孢匹羅(cefpirome）對(duì)包括綠膿桿菌、沙雷桿菌、陰溝桿菌在內(nèi)的G-菌的作用優(yōu)于頭孢他啶，頭孢吡肟(cefepime）則對(duì)G+球菌作用明顯增強(qiáng)，除黃桿菌及厭氧菌外對(duì)本品均敏感。(3)頭霉素類：化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗菌活性與頭孢菌素相仿，且以頭孢命名。頭孢西丁對(duì)各類厭氧菌及放線菌作用強(qiáng)，頭孢美唑(cefmetazole）對(duì)一般G+及G-菌作用強(qiáng)，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感，對(duì)厭氧菌與頭孢西丁相似。頭孢替坦(cefotetan）對(duì)需氧（尤其是G-菌）及厭氧菌均有活力。拉氧頭孢（moxalactam）的作用與第三代頭孢菌素相似，對(duì)脆弱類桿菌比頭孢西丁強(qiáng)2～8倍。(4)碳青霉烯類［5］：亞胺培南（imipenem）抗菌譜極廣，對(duì)G+、G-需氧菌及厭氧菌均有極強(qiáng)的活力，對(duì)酶高度穩(wěn)定，在殺傷G-桿菌時(shí)不引起內(nèi)毒素過多生成?，F(xiàn)有制劑泰能（tiemam）為本品與腎肽酶抑制劑西司他丁(cilastatin）按1∶1混合物。美羅培南（meropenem）對(duì)葡萄球菌及腸球菌作用較亞胺培南稍弱，對(duì)各種G-桿菌則強(qiáng)2～32倍，對(duì)鳥分支桿菌及軍團(tuán)菌亦有效。(5)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南（aztreonam）對(duì)G-需氧菌(包括綠膿桿菌)作用強(qiáng)，類似頭孢噻肟及頭孢哌酮，但對(duì)G+球菌和厭氧菌幾乎無活力?？ㄌJ莫南(carumonam）對(duì)催產(chǎn)克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌的作用優(yōu)于其他抗生素。(6)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可與細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶行自殺性結(jié)合，從而保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)。品種有阿莫西林-克拉維酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉維酸(timentin，特美?。逼S西林-舒巴坦（unasyn，優(yōu)立新；sultamicillin，舒他西林）、頭孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（他唑西林）等。舒巴坦與β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同抗菌作用，可增強(qiáng)抗生素對(duì)不動(dòng)桿菌、假單胞菌屬和脆弱類桿菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最優(yōu)，可使耐哌拉西林的G-桿菌、葡萄球菌和厭氧菌恢復(fù)敏感。
2.氨基糖苷類抗生素［6］：抗菌譜廣，對(duì)葡萄球菌和需氧G-桿菌具有良好活性，某些品種對(duì)綠膿桿菌或結(jié)核分支桿菌有較強(qiáng)作用，對(duì)厭氧菌天然耐藥，具有抗生素后效應(yīng)（PAE）。阿米卡星(amikacin）、奈替米星（netilmicin）、福提米星（fortimicin）、小諾米星（micronomicin）等有較好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，不易被細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶破壞，耳、腎毒性較低，對(duì)包括沙雷桿菌、綠膿桿菌在內(nèi)的G-菌活力強(qiáng)。大觀霉素(spectinomycim）對(duì)淋球菌有高度活性。
3.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素［7］：抗菌譜主要為需氧G+、G-球菌及厭氧球菌，對(duì)支原體屬、衣原體屬、軍團(tuán)菌等也有良好作用。新品種15元環(huán)的阿奇霉素(azithromycin）、14元環(huán)的克拉霉素(clarithromycin）及羅紅霉素（roxithromycin）等在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)濃度高，抗菌作用明顯增強(qiáng)，阿奇霉素對(duì)流感桿菌等G-桿菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)少。
4.林可霉素和克林霉素［8］：抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類相似，主要抗G+球、桿菌，對(duì)各種厭氧菌（除難辨梭菌）亦有良效。在骨組織中濃度高，適用于骨關(guān)節(jié)化膿性感染。主要經(jīng)膽汁、糞便排泄，可引起腸道菌群失調(diào)和偽膜性腸炎。
5.多肽類抗生素：屬抗菌力很強(qiáng)但譜窄的殺菌劑，耳、腎毒性較突出，臨床用于敏感菌的嚴(yán)重感染，一般不作首選藥。萬古霉素和去甲萬古霉素對(duì)G+球、桿菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌有強(qiáng)大作用，對(duì)難辨梭菌也有極強(qiáng)的活力，用于治療偽膜性腸炎。替考拉寧(teicoplanin），壁霉素抗菌譜同萬古霉素，但不良反應(yīng)率（6%～13%）比萬古霉素（25%）低。多粘菌素B及多粘菌素E對(duì)G-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強(qiáng)，由于毒性較大僅作局部應(yīng)用。
6.喹諾酮類抗菌藥［9］：氟喹諾酮類對(duì)G-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強(qiáng)（對(duì)常用抗生素耐藥者仍可呈現(xiàn)敏感），對(duì)G+球菌也有一定活力，一些品種對(duì)結(jié)核分支桿菌、肺炎支原體、解脲支原體也有良效。組織穿透力強(qiáng)，體液和細(xì)胞內(nèi)濃度高。近4～5年來細(xì)菌耐藥率日漸增高，尤以大腸桿菌、MRSA和綠膿桿菌為著。環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星及司帕沙星生物利用度好（85%以上）；氟羅沙星、氧氟沙星血藥峰濃度最高；環(huán)丙沙星對(duì)G-桿菌的體外抗菌活性最強(qiáng)，左旋氧氟沙星則對(duì)G+球菌活性相對(duì)最強(qiáng)。
7.抗真菌藥物［10］：兩性霉素B是最強(qiáng)的廣譜抗真菌藥，盡管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首選藥物之一。可采取遞增劑量、減少總量及與其他抗真菌藥聯(lián)合等用藥方法，或應(yīng)用毒性較低的兩性霉素B脂質(zhì)體。三唑類的氟康唑?qū)Υ蟛糠帜钪榫鷮佟㈦[球菌屬、球孢子菌屬等有高效，但對(duì)曲霉菌多無效，藥代動(dòng)力學(xué)特性好，體內(nèi)活性顯著優(yōu)于體外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌譜廣，對(duì)曲霉菌亦有明顯活性。半衰期均達(dá)24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治療一般念珠菌和隱球菌感染，或與兩性霉素B或氟康唑聯(lián)用。
二、 細(xì)菌耐藥性的發(fā)生機(jī)制［1，2，11］
藥物的抗菌作用需經(jīng)過以下環(huán)節(jié)才能實(shí)現(xiàn)：(1)穿過細(xì)菌外膜（G-菌）或肽聚糖層（G+菌）；(2)經(jīng)受各種滅活酶的攻擊；(3)到達(dá)靶部位并與之結(jié)合。細(xì)菌耐藥正是在這幾個(gè)環(huán)節(jié)構(gòu)成防御體系的結(jié)果。耐藥機(jī)制包括：(1)改變外膜通透性，阻止抗菌藥進(jìn)入菌體。(2)產(chǎn)生滅活酶，針對(duì)β-內(nèi)酰胺類的青霉素酶、廣譜酶和超廣譜酶，可被酶抑制劑所抑制；誘導(dǎo)型AmpC頭孢菌素酶并不破壞抗生素的結(jié)構(gòu)而是將其圍困而使之失活，故不能被舒巴坦等所抑制。后者主要由腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌及假單胞菌屬等產(chǎn)生，對(duì)第三代頭孢菌素多耐藥。針對(duì)氨基糖苷類的滅活酶有磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰基轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶等，阿米卡星受酶的影響最小。(3)改變抗菌藥物的作用靶位，細(xì)菌內(nèi)膜青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）與抗生素的親和力降低或合成新的PBPs，核糖體蛋白亞基或DNA旋轉(zhuǎn)酶發(fā)生突變，使抗菌藥失去結(jié)合位點(diǎn)（靶位）而不能發(fā)揮作用。(4)主動(dòng)將已進(jìn)入菌體的抗菌藥泵出，多見于綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，常表現(xiàn)為對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等的多重耐藥，但產(chǎn)生的耐藥性不很強(qiáng)。據(jù)報(bào)道，在以上的耐藥機(jī)制中，產(chǎn)滅活酶占80%，阻止抗生素進(jìn)入占12%，改變作用靶位占8%。國(guó)內(nèi)報(bào)道半數(shù)以上細(xì)菌、75%以上G-桿菌產(chǎn)滅活酶。
據(jù)北京、武漢和湖北地區(qū)等十余家大醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)［12，13］，1996至1999年甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）對(duì)青霉素G和氨芐西林耐藥率均 >80%，MRSA和甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）則幾乎全部耐藥。后二者對(duì)其他廣譜抗生素耐藥率也極高，對(duì)萬古霉素全部敏感。屎腸球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥率達(dá)60%以上，糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)萬古霉素的耐藥率在2.4%～5.0%左右。G-桿菌中大腸桿菌、克雷白桿菌及變形桿菌對(duì)氨芐西林耐藥率多>75%，前二者有的地區(qū)1998～1999年對(duì)哌拉西林耐藥率也升至50%以上，對(duì)第一、二代頭孢菌素耐藥率差別較大，在10%～60%之間，對(duì)第三代頭孢菌素尚敏感(耐藥率<30%)。腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌等僅對(duì)第三代頭孢菌素、氨曲南等較敏感，耐藥率在10%～60%之間，不動(dòng)桿菌及綠膿桿菌對(duì)頭孢他啶和頭孢哌酮的耐藥率<25%。以上各G-桿菌對(duì)亞胺培南仍很敏感，耐藥率<7%，對(duì)阿米卡星耐藥率<16%。對(duì)環(huán)丙沙星大腸桿菌的耐藥率>40%，其余各菌耐藥率較低。加酶抑制劑后可顯著提高多數(shù)細(xì)菌的敏感性。1998～1999年耐藥率較1996年有所升高。加強(qiáng)醫(yī)護(hù)病房患者檢出菌耐藥率更高。
三、 抗菌藥物的合理應(yīng)用
1．抗菌藥應(yīng)用的適應(yīng)證：適應(yīng)證為臨床或細(xì)菌學(xué)檢查能確定的細(xì)菌或真菌感染。病毒感染，無感染征的發(fā)熱，以及因基礎(chǔ)疾病而全身狀況不佳如營(yíng)養(yǎng)不良、免疫低下等，都不是應(yīng)用抗菌藥的指征。用抗菌藥預(yù)防“保駕”多有弊無利。但對(duì)病情危重者，抗生素的使用可適當(dāng)放寬。局部用藥應(yīng)盡量避免，以防誘導(dǎo)耐藥菌生成，可選擇不用于全身的新霉素、桿菌肽等品種。
2.抗菌藥的選擇和配伍 ：對(duì)已明確病原菌的感染，要選用敏感且活力強(qiáng)的藥物。對(duì)一些耐藥譜很廣的菌株，要了解其敏感、耐藥特點(diǎn)。MRSA 和腸球菌對(duì)萬古霉素敏感，但少部分腸球菌已產(chǎn)生耐藥，此時(shí)可根據(jù)藥敏選用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亞胺培南等。新藥唑啉酮（oxazolidinones）和鏈陽菌素類的pristinomycin對(duì)耐藥屎腸球菌有高效。產(chǎn) AmpC酶的腸桿菌屬等可用喹諾酮類或亞胺培南，并可與阿米卡星聯(lián)用。耐第三代頭孢菌素的克雷白菌屬及大腸桿菌等，宜采用頭孢西丁、頭孢美唑等頭霉素類或他唑西林等。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)多種抗生素耐藥，應(yīng)根據(jù)藥敏選用喹諾酮類或磺胺類藥聯(lián)合含酶抑制劑的特美汀等。病原菌未明確時(shí)，應(yīng)結(jié)合感染部位和當(dāng)?shù)啬退幥闆r經(jīng)驗(yàn)性用藥，同時(shí)積極做有關(guān)培養(yǎng)以盡早明確病因。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，應(yīng)選用能透過血腦屏障的第二、三代頭孢菌素、青霉素G、氯霉素等；對(duì)骨關(guān)節(jié)感染，選用頭孢呋辛或林可霉素類；胰腺感染選用能透過血胰屏障的第三代頭孢菌素、氨曲南、氧氟沙星、亞胺培南等。對(duì)病原菌未明的嚴(yán)重感染或多種病原菌引起的混合感染，可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗生素。合理的配伍是繁殖期殺菌劑加靜止期殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類加氨基糖苷類，可起協(xié)同作用。靜止期殺菌劑加快效抑菌劑有累加或協(xié)同作用，如氨基糖苷類加大環(huán)內(nèi)酯類?？煨б志鷦┘勇б志鷦┯欣奂幼饔茫绱蟓h(huán)內(nèi)酯類加磺胺藥。快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合用藥有可能導(dǎo)致后者的活性減弱，因可迅速抑制細(xì)菌蛋白合成而使其不能進(jìn)入繁殖期。
3．正確設(shè)定劑量和用藥方案［11］：用藥量應(yīng)能保證血和感染組織達(dá)殺菌或抑菌濃度而又不引起明顯毒副反應(yīng)。血藥濃度大于4倍最小抑菌濃度（MIC）可望獲得良好療效。有些藥物具有濃度依賴性滅菌作用，如氨基糖苷類和喹諾酮類，加大劑量能提高抗菌活力，但要注意毒性反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺類不具有濃度依賴性殺菌作用。對(duì)中、重度感染，最好先靜脈給藥。多數(shù)抗菌藥應(yīng)加入100 ml液體中0.5～1 h內(nèi)滴完；氯霉素、林可霉素、萬古霉素、兩性霉素B則應(yīng)加入250 ml液體，紅霉素加入500 ml液體中點(diǎn)滴，以減輕不良反應(yīng)。投藥次數(shù)應(yīng)根據(jù)藥物的血清消除半衰期及抗菌特性。β-內(nèi)酰胺類的半衰期多在2 h以內(nèi)，且殺菌作用呈時(shí)間依賴性，即藥物濃度高于MIC的時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好。因此要增加給藥次數(shù)，最好每6～8 h一次。氨基糖苷類則不同，它們具有PAE，即血藥濃度降至MIC以下時(shí)，細(xì)菌仍因核糖體蛋白合成障礙而不能繁殖（可長(zhǎng)達(dá)8～10 h），故全天劑量一次靜滴即可，耳、腎毒性也低。喹諾酮類半衰期長(zhǎng)，也具有PAE，多12 h給藥一次。用藥方案確定后，一般應(yīng)在72 h后評(píng)定療效，不宜頻繁更換抗菌藥。臨床癥狀消失、體溫和白細(xì)胞恢復(fù)正常3 d以上，可以考慮停藥。
4．危重感染的抗菌藥治療［3］：危重病人多有免疫功能降低，感染早期往往缺乏病原學(xué)依據(jù)，故應(yīng)及早開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥治療。選藥時(shí)，要依照全面覆蓋的方針，即所用藥物應(yīng)能控制常見G-腸道桿菌、綠膿桿菌和G+球菌，對(duì)有誤吸病史或腹腔、盆腔感染者，還應(yīng)考慮并用抗厭氧菌藥物。盡量選用毒副作用少的β-內(nèi)酰胺類，劑量要足，投藥方法要正確。以下幾種經(jīng)驗(yàn)用藥方案可供參考：（1）哌拉西林＋氯唑西林＋阿米卡星；（2）第三代頭孢菌素如頭孢他啶＋阿米卡星或奈替米星；（3）亞胺培南，必要時(shí)加一種氨基糖苷類；（4）氨曲南＋萬古霉素。以上方案可酌情加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
作者單位：崔德健（北京，解放軍第304醫(yī)院呼吸內(nèi)科 100037）
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（本文編輯：胡朝暉）
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