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預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折藥物的薈萃分析

摘要：文對(duì)四類(lèi)骨吸收抑制劑在預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的療效的臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行分析評(píng)估。通過(guò)大樣本、前瞻性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（RCTs）提示：雌激素和激素替代療法可降低椎體和非椎體骨折的危險(xiǎn)性。雷若昔芬、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和鮭魚(yú)降鈣素雖然在增加腰椎骨密度上有大的差異，但在降低椎體骨折的相對(duì)危險(xiǎn)性上是相似的。阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉同時(shí)可降低非椎體骨折的發(fā)生，但雷若昔芬和鮭魚(yú)降鈣素?zé)o此作用。雌激素和激素替代療法除了對(duì)骨骼的作用外，尚存對(duì)骨骼外的作用（絕經(jīng)癥狀、泌尿生殖道等）及副作用（乳腺癌、心腦血管影響），治療時(shí)要個(gè)體化及權(quán)衡利弊。雌激素和激素替代療法、雷若昔芬、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉均可作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，而鮭魚(yú)降鈣素只用作治療用。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松性骨折  藥物預(yù)防  薈萃分析 

課前問(wèn)答
　　 你知道骨質(zhì)疏松癥分為幾種類(lèi)型嗎？
　　 A. 一種 　　 B. 兩種

　　 隨著人類(lèi)壽命的延長(zhǎng)，絕經(jīng)后女性人數(shù)的增加，骨質(zhì)疏松癥及其合并骨折已成為全球的一個(gè)嚴(yán)重的公眾健康問(wèn)題。以危害最嚴(yán)重的髖部骨折為例，1990年全球發(fā)病例為166萬(wàn)[1]，預(yù)計(jì)2050年將達(dá)626萬(wàn)，而其中亞洲占51%。中國(guó)屆時(shí)正值老年高峰期，將面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。髖部骨折后，幾乎所有病人需承受很大痛苦的手術(shù)；骨折后一年內(nèi)死亡率可高達(dá)20%；幸存者中也有50%的人喪失了生活自理的能力，而終生需人護(hù)理。美國(guó)1995年用于骨質(zhì)疏松性骨折的醫(yī)療費(fèi)用為$137.6億[2]，其中髖部骨折占$86.8億。故髖部骨折是老年人致殘致死的重要原因之一，其醫(yī)療保健費(fèi)用也是家庭社會(huì)所不堪負(fù)擔(dān)的。而髖部骨折后，一年內(nèi)有20%患者可再次骨折，如給予有效的抗骨質(zhì)疏松藥物的治療，可以減少50%的再次骨折的危險(xiǎn)性。本文評(píng)估有效的預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的藥物，以提供臨床一線(xiàn)用藥依據(jù)。

一、骨質(zhì)疏松癥治療的目的
　　 1,緩解骨痛
　　 2,增加骨密度。骨密度能預(yù)測(cè)髖部骨折的危險(xiǎn)性，骨密度每低于均數(shù)（于年齡校準(zhǔn)后）一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，髖部骨折的危險(xiǎn)性約升高一倍。
　　 3,降低骨折發(fā)生率。它是治療的最重要和最終的目的。骨密度減低的股骨

二、抗骨質(zhì)疏松藥物的分類(lèi)
　　 骨的強(qiáng)度和完整性取決于來(lái)自造血組織的破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收，及來(lái)自骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨細(xì)胞的骨的重建之間的平衡。隨著絕經(jīng)年齡老化或由于疾病等原因，使破骨細(xì)胞骨吸收超過(guò)了成骨細(xì)胞的骨形成，致使骨量丟失。骨質(zhì)疏松的藥物中，大部分是抑制骨吸收藥，通過(guò)減少破骨細(xì)胞的生成或減少破骨細(xì)胞活性為主的藥物來(lái)抑制骨吸收，防止骨量過(guò)多丟失。對(duì)快速丟失的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者可利用骨吸收抑制劑藥物。目前，尚缺乏刺激成骨細(xì)胞活性的骨形成藥物。對(duì)緩慢骨丟失的人群應(yīng)用此類(lèi)藥物有利于維護(hù)骨小梁結(jié)構(gòu)的完整性。
　　 骨質(zhì)疏松癥治療目的是：1,緩解骨痛；2,增加骨量；3,降低骨折發(fā)生率。其中降低骨折發(fā)生率是治療的最重要和最終的目的。

三、骨吸收抑制劑
　　 目前認(rèn)為性激素替代療法、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雙膦酸鹽和降鈣素等四類(lèi)骨吸收抑制劑對(duì)預(yù)防和/或治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是有效的：
　　 （一）、性激素替代療法
　　 性激素替代療法（Hormone Replacement Therapy，HRT）對(duì)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。 HRT應(yīng)用至今有70多年歷史。以往人群研究主要在絕經(jīng)早期婦女中, 以骨密度為觀察有效性的終點(diǎn)。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達(dá)到2-4%。已公認(rèn)對(duì)骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防作用。但雌激素預(yù)防骨折作用，以及雌激素、孕激素對(duì)許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴(yán)重的較少發(fā)生的深靜脈栓塞等副作用，以往尚缺乏長(zhǎng)期、前瞻性的試驗(yàn)加以闡明。
　　 為了評(píng)估絕經(jīng)后婦女用HRT的利和弊,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)[3]開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究試驗(yàn)WHI (Women’s Health Initiative) , 包括40多個(gè)臨床中心的16608個(gè)健康絕經(jīng)后婦女（子宮完好）,年齡50-79歲，隨機(jī)分成二組，服用結(jié)合雌激素0.625mg/天和安宮黃體酮2.5mg/天組及安慰劑組，自1993年開(kāi)始，預(yù)計(jì)2005年結(jié)束，為期8.5年。隨訪(fǎng)至2002年7月（即5.2年）時(shí)，由于HRT雖減少了1/3雙髖部和椎體骨折危險(xiǎn)性和37%結(jié)腸癌的發(fā)生率，但增加了26%乳腺癌以及冠心病、腦卒中和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)性均有增加，總的弊大于利，而提前終止試驗(yàn)。
　　 WHI研究同時(shí)提出，此結(jié)果不一定適用于較低劑量的或其它劑型的口服雌激素或孕激素或經(jīng)皮吸收的雌激素（經(jīng)皮吸收更接近于內(nèi)源性性激素的生理及代謝）等；試驗(yàn)不能分辨是雌激素還是孕激素對(duì)乳腺癌及動(dòng)脈硬化性疾病影響。在WHI另一試驗(yàn)：對(duì)子宮已切除的婦女，單獨(dú)應(yīng)用結(jié)合雌激素0.625mg/天，已進(jìn)行五年多，由于尚難權(quán)衡其利弊而繼續(xù)按研究計(jì)劃進(jìn)行。
　　 雌激素替代療法和性激素替代療法在預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥正進(jìn)一步探索安全有效的方案來(lái)預(yù)防骨折并權(quán)衡心血管病和乳腺癌的利弊，在雌激素替代療法中要嚴(yán)格挑選適應(yīng)癥，加強(qiáng)隨訪(fǎng)，以期減少風(fēng)險(xiǎn)。例如對(duì)無(wú)雌孕激素禁忌癥的絕經(jīng)后婦女，有更年期癥狀或有泌尿道萎縮帶來(lái)的痛苦，及需要預(yù)防骨質(zhì)疏松癥者（骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素）可以短期使用性激素，等癥狀消失后，應(yīng)改用其它藥物。不主張長(zhǎng)期應(yīng)用來(lái)預(yù)防一些慢性病包括心血管病和骨質(zhì)疏松癥。
　　 （二）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一種人工合成的非激素制劑,可以與雌激素受體結(jié)合,選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類(lèi)雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，產(chǎn)生了對(duì)不同受體親和力的不同，在組織中發(fā)揮的生物效應(yīng)不同。
　　 雷若昔芬（Raloxifene）是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雷若昔芬是非甾體類(lèi)苯唑噻吩SERM。它對(duì)骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動(dòng)劑的活性，而對(duì)乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。
　　 MORE臨床試驗(yàn)[4]（Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation, MORE）是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、雙盲和安慰劑對(duì)照的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥試驗(yàn)。在25個(gè)國(guó)家180個(gè)中心內(nèi)的7705名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中隨機(jī)服用安慰劑或雷若昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天給予500mg鈣和400-600IUVitD。三年治療期，一年的延長(zhǎng)期。
　　 MORE臨床試驗(yàn)結(jié)果：雖在股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%,但腰椎骨折危險(xiǎn)性降低了30%-50%,但對(duì)非椎體骨折危險(xiǎn)性沒(méi)有明顯降低。與HRT形成對(duì)比，它不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，顯著降低浸潤(rùn)性乳腺癌的危險(xiǎn)性（達(dá)72%）。對(duì)血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC,但又不引起C反應(yīng)蛋白及甘油三脂的升高。常見(jiàn)的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴(yán)重，很少停藥，嚴(yán)重的少見(jiàn)的副作用是深靜脈血栓栓塞。
　　 SERM的藥物開(kāi)發(fā)剛起步。目前一種有利于骨及心血管而不刺激子宮內(nèi)膜及乳腺，不增加轟熱癥狀的新型SERM 正在研制中。SERM均無(wú)雌激素防治泌尿道萎縮后產(chǎn)生的炎癥的作用，及緩解絕經(jīng)后癥狀的作用。
　　 （三）、雙膦酸鹽類(lèi)近30年來(lái)（雙膦酸鹽Bisphosphonates）類(lèi)藥物已發(fā)展成為對(duì)骨吸收最強(qiáng)的抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來(lái)預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（增齡和絕經(jīng)后）、制動(dòng)性骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發(fā)育不良、炎癥性骨病等治療。可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。對(duì)惡性腫瘤及paget`s骨病引起的高鈣血癥作為一線(xiàn)治療藥物。
　　1. 雙膦酸鹽作用機(jī)理 雙膦酸鹽對(duì)骨骼的作用主要是抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收：（1）抑制破骨細(xì)胞前體分化和募集，抑制破骨細(xì)胞形成；（2）破骨細(xì)胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細(xì)胞凋亡；（3）附著于骨表面，影響破骨細(xì)胞活性；（4）干擾破骨細(xì)胞從基質(zhì)接受骨吸收信號(hào)；（5）通過(guò)成骨細(xì)胞介導(dǎo)，降低破骨細(xì)胞活性。雙膦酸鹽的附屬基團(tuán)調(diào)節(jié)上述的作用。不同雙膦酸鹽類(lèi)制劑，由于碳原子上連接的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著差異。R1側(cè)鏈基團(tuán)（OH）提高其與羥膦灰石的結(jié)合，R2側(cè)鏈基團(tuán)決定其抗吸收的能力。羥乙膦酸鈉（Etidronate）第一代雙膦酸鹽應(yīng)用治療量時(shí)會(huì)引起礦化障礙，故周期性間歇治療。近年來(lái)成功的開(kāi)發(fā)了多種第三代雙膦酸鹽。它是一種R2側(cè)鏈上氨基基團(tuán)，而增強(qiáng)了抑制骨吸收能力，較羥乙膦酸鈉增強(qiáng)1000倍，當(dāng)應(yīng)用治療劑量的6000倍時(shí)才影響礦化，故一般治療劑量不會(huì)引起礦化障礙。第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應(yīng)用最為廣泛。
　　 2.阿侖膦酸鈉（Alendronate）在骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療中的作用。 Alendronate 是一個(gè)被廣泛地有效的治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，在多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有說(shuō)服力的。阿侖膦酸鈉并能預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失。
　　 （1）、FOSIT[5] 臨床研究（Fosamax International Trial）一項(xiàng)由34個(gè)國(guó)家、153個(gè)中心的1908例絕經(jīng)后骨密度T值≥-2SD婦女隨機(jī)分成阿侖膦酸鈉組10mg/天及安慰劑組，所有婦女都服用元素鈣500mg/天，為期一年。試驗(yàn)結(jié)果：①治療組骨密度增加顯著，其增加值分別為腰椎4.9%,股骨頸2.4%,粗隆3.6%,全髖3.0%。②阿侖膦酸鈉組非椎體骨折危險(xiǎn)性降低47%。③骨轉(zhuǎn)換率下降50%-70%。④不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。
　　 （2）、FIT[6] 骨折干預(yù)治療研究（Fracture Intervention Trial） 6459名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，根據(jù)是否存在椎體骨折，病人分為椎體骨折組和非椎體骨折組。椎體骨折組2027例病人隨機(jī)分為安慰劑組和阿侖膦酸鈉組。阿侖膦酸鈉5mg/天治療二年之后10mg/天三年，所有婦女均服用鈣劑和VitD，治療五年后，臨床椎體骨折發(fā)生率分別降低了47%和55%；髖部和腕部骨折分別減少了51%和48%。因此，阿侖膦酸鈉增加骨量同時(shí)使新形成的骨骼質(zhì)量得以保持，骨折危險(xiǎn)性顯著降低。
　　 （3）、阿侖膦酸鈉十年臨床資料匯萃[7]：在阿侖膦酸鈉III期臨床研究基礎(chǔ)上延長(zhǎng)研究連續(xù)十年使用阿侖膦酸鈉10mg/天，同時(shí)服用鈣劑，十年后骨密度較基礎(chǔ)值明顯持續(xù)上升：腰椎上升達(dá)13.8%,股骨大轉(zhuǎn)子上升達(dá)10.7%。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（骨堿性磷酸酶和尿末斷肽）在治療3-6個(gè)月后即下降至絕經(jīng)前水平，并且十年內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定此水平，新發(fā)非椎體骨折的發(fā)生率持續(xù)降低。
　　 3、利塞膦酸鹽(Risedronate，Ris) 是新型的雙膦酸鹽類(lèi)藥物。有二項(xiàng)大樣本的前瞻性研究：一項(xiàng)在1226例伴有椎體骨折的骨質(zhì)疏松患者中分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組，治療3年后椎體新發(fā)骨折危險(xiǎn)性下降40%，新發(fā)非椎體骨折率降低33%。另一項(xiàng)2458例骨質(zhì)疏松患者分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組治療，三年后，5mg/日劑量組椎體骨折和非椎體骨折分別下降41%和39%。
　　 (四) 降鈣素（Calcitonin, CT）
　　 1．降鈣素與骨強(qiáng)度降鈣素通過(guò)直接與破骨細(xì)胞的受體結(jié)合，快速抑制破骨細(xì)胞的活性，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用?？梢苑乐构切×簲嗔?、穿孔，增加高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量及抑制低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥的骨量減少和維持骨量。但是，低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者長(zhǎng)期用藥，有導(dǎo)致新骨減少，陳舊骨相對(duì)增加，骨質(zhì)變差的后果。對(duì)于高轉(zhuǎn)換率患者，骨量增加2-3年達(dá)到高峰，此后也存在同樣危險(xiǎn)。因此，對(duì)高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者可施行間歇給予降鈣素的FR療法來(lái)反復(fù)地進(jìn)行抑制和解除治療（De Pression Free）,對(duì)于正常或低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥應(yīng)考慮促進(jìn)骨形成制劑并用。
　　 2.降鈣素有強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛作用。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥引起的腰背部疼痛(特別是椎體的急性骨折時(shí))的高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者，該類(lèi)制劑可作為首選藥物之一。降鈣素作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β內(nèi)啡肽水平，降鈣素阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但降鈣素長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致降鈣素受體的減少，必須在治療時(shí)注意。
　　 3.Proof 試驗(yàn)[8]（預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究）。 1226名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女應(yīng)用200IU（而非其它劑量）鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑，療程5年，椎體骨折發(fā)生率下降36%。對(duì)非椎體骨折沒(méi)有作用。Calcitonin在抗骨折有效性研究資料較少一致性。
　　 雖然所有抗骨吸收治療藥物都是對(duì)破骨細(xì)胞的作用，但他們之間有不同,包括應(yīng)用指針（預(yù)防、治療或兩者都有）、服藥方式、抗骨折的部位、對(duì)骨以外的作用和副作用等。臨床醫(yī)生可對(duì)每一個(gè)病人選擇不同的抗骨吸收治療藥物進(jìn)行個(gè)體化的治療。（見(jiàn)表1）

表1四類(lèi)骨吸收抑制劑的比較

四、骨形成促進(jìn)劑
　　 甲狀旁腺素許多臨床前數(shù)據(jù)顯示每日低劑量間歇性應(yīng)用PTH能增加卵巢切除的大鼠和猴子在椎體及皮質(zhì)骨的骨量及機(jī)械強(qiáng)度。證據(jù)表明PTH增加成骨細(xì)胞數(shù)目和活性，通過(guò)引導(dǎo)骨內(nèi)襯細(xì)胞變成成骨細(xì)胞而不需要刺激前體細(xì)胞的增填及阻止成骨細(xì)胞凋亡。甲狀旁腺類(lèi)制劑目前成為最有前途的骨形成促進(jìn)劑，今后將用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的防治。目前一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床研究[9]：來(lái)自17個(gè)國(guó)家，99個(gè)研究中心，平均年齡70歲的1637名既往有椎體骨折的絕經(jīng)后婦女，分成每天皮下注射Teriparatide (PTH1-34)20μg或40μg組和安慰劑組，平均隨訪(fǎng)21個(gè)月，20μg和40μg治療組較安慰劑組腰椎骨密度分別上升了9%、13%，股骨頸分別上升了3%、6%，全身分別上升了2%、4%，椎體骨折危險(xiǎn)率下降至65%和非脊柱骨折危險(xiǎn)率下降至53%，結(jié)論是應(yīng)用40μg組較20μg組的骨密度上升多，但減少骨折危險(xiǎn)率的作用相似。并進(jìn)行骨活組織檢查，明顯地增加皮質(zhì)骨厚度，改善了網(wǎng)狀骨的結(jié)構(gòu)，恢復(fù)了骨質(zhì)量。治療期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)高血鈣，副作用較小（間斷的惡心和頭痛），依從性好。PTH1-34是2002年11月美國(guó)FDA通過(guò)的第一個(gè)骨形成促進(jìn)劑。
　　 近年來(lái)隨著對(duì)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞生物學(xué)更好的了解，骨質(zhì)疏松癥的治療藥物的研究、開(kāi)發(fā)有了很大發(fā)展。由于新的有效的藥物治療對(duì)預(yù)防和治療原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折成為可能。對(duì)于抗骨吸收藥和促骨形成藥的聯(lián)合應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。

思考
　 骨質(zhì)疏松癥治療的目的是什么？