目 錄
第一章 激素的基礎知識（一）
第二章 激素的基礎知識（二）
第三章 糖皮質(zhì)激素一樣嗎
第四章 甲強龍的基礎信息
第一章 激素的基礎知識(一)
學習目標：
學習本章后，您應能夠：
2 正確解釋ACTH的分泌機理和反饋機理
2 描述皮質(zhì)醇的抗炎作用模式和細胞作用模式
2 列舉皮質(zhì)醇參與各種物質(zhì)的代謝的影響
人體的生命活動有三大信息，遺傳信息儲存在染色體中，神經(jīng)信息通過神經(jīng)元傳導，激素信息由激素直接分泌進入血液中，隨著血液循環(huán)遍布全身，但它只對相應的靶器官起作用。
人體內(nèi)激素可分為性激素和腎上腺激素。性激素是由性腺分泌的，又分為雌激素和雄激素、醛固酮。腎上腺激素由位于腎臟上端的腎上腺分泌的，其皮質(zhì)可分泌皮質(zhì)激素、大量弱雄激素和極少量的雌激素。
皮質(zhì)激素按作用不同可分為兩類。一類以醛固酮和去氧皮質(zhì)酮為代表，主要作用于水鹽代謝，稱為鹽皮質(zhì)激素。另一類以氫化可的松（皮質(zhì)醇）為代表，對糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)都具有調(diào)節(jié)作用，稱為糖皮質(zhì)激素。
腎上腺皮質(zhì)的分泌主要受腦垂體前葉所分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（以下簡稱促皮質(zhì)素ACTH）所調(diào)節(jié)。當皮質(zhì)激素在血液中濃度低于需要水平時，促皮質(zhì)素的分泌增加，反之則減少。促皮質(zhì)素的分泌又受到下面兩種機理所調(diào)節(jié)：
¨ ACTH的應激機理
圖1.1 ACTH的應激機理
應激性刺激作用于大腦皮層的過程，大致是：外界的刺激經(jīng)傳入神經(jīng)到達大腦皮質(zhì)，再經(jīng)網(wǎng)狀結構或邊緣系統(tǒng)作用于下丘腦室旁核，促使某些小神經(jīng)元分泌促皮質(zhì)素釋放因子（CRF）。后者經(jīng)垂體門靜脈進入垂體前葉，作用于嗜堿性細胞和嫌色細胞，釋放出促皮質(zhì)素。
¨ 反饋機理
圖1.2 ACTH的反饋機理
在一定條件下，當氫化可的松大量分泌使血液中濃度增高時，就會反過來抑制垂體分泌促皮質(zhì)素，以減低血中氫化可的松的濃度；相反如果血中氫化可的松下降到一定程度，又促使促皮質(zhì)素分泌增加。這種皮質(zhì)激素對垂體分泌活動的制約稱為負反饋控制。如果給予一個外源性激素后，抑制腎上腺皮質(zhì)分泌，長期使用會導致腎上腺萎縮。
調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)活動的主要是大腦皮層-丘腦下部-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，它們既互相促進，又相互制約，從而保證了腎上腺皮質(zhì)分泌活動的正常進行。
¨ ACTH的生物節(jié)律
圖1.3 ACTH的生物節(jié)律
ACTH的分泌在每日早晨8點達到最高峰，夜間12點左右最低。它的生物活性為刺激腎上腺皮質(zhì)的生長、刺激皮質(zhì)醇的分泌、生理代謝作用 (脂質(zhì)和糖)。
¨ 皮質(zhì)醇的生物活性
主要是對代謝的效應
1. 糖代謝 能促進糖原異生，減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而使血糖升高，因而得名糖皮質(zhì)激素。同時，可使肝糖原、肌糖原合成增加。
2. 蛋白質(zhì)代謝 使許多肝外組織蛋白質(zhì)分解代謝加強，蛋白質(zhì)合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加；造成負氮平衡。大量長期使用可導致生長減慢，肌肉消瘦、創(chuàng)傷難愈、皮膚變薄等。
3．脂肪代謝 兒茶酚胺和其他激素通過cAMP—依賴性激酶激活脂酶，提高細胞內(nèi)cAMP濃度，促進脂肪分解。激酶的合成需要糖皮質(zhì)激素存在，因此糖皮質(zhì)激素對此有促進作用，這被稱為“允許作用”。大劑量長期應用會升高血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，分解的脂肪重新分布在臉，上胸、頸背、腹及臀部，形成諸如水牛背、滿月臉之類的向心性肥胖。
4．水鹽代謝 有較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，長期大量應用通過作用于鹽皮質(zhì)激素受體，顯示留鈉排鉀作用。一些合成物如地塞米松、倍他米松等，此作用極弱。然而，在繼發(fā)性醛固酮增多癥時，糖皮質(zhì)激素有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用，顯示排鈉利尿的功效。糖皮質(zhì)激素對鈣磷的腸道吸收和在腎小管內(nèi)重吸收，皆有抑制作用，使尿鈣排出增加，血鈣降低，長期使用會造成骨質(zhì)疏松。
¨ 皮質(zhì)醇的藥理作用
--抗炎作用
糖皮質(zhì)激素對病原體、化學、物理或免疫反應等原因引起的炎癥和炎癥病理發(fā)展過程的不同階段都有明顯的非特異性抑制作用。在炎癥的急性階段，糖皮質(zhì)
激素可抑制局部血管的擴張，降低毛細血管通透性，使充血、血漿滲出、白細胞浸潤和吞噬減弱，從而改善和消除紅、腫、熱、痛等局部癥狀。在炎癥后期，能抑制成纖維細胞的增生和肉芽組織的形成，從而減輕組織粘連和抑制瘢痕的形成，同時亦延緩傷口的愈合過程。
通過抑制炎癥因子產(chǎn)生，有良好的退熱作用。
糖皮質(zhì)激素抗炎作用環(huán)節(jié)包括：
(1) 通過抑制表達細胞粘附因子和有關細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，抑制中性粒細胞和巨噬細胞滲出血管向炎癥部位聚集，抑制這些細胞的活動，減少它們在炎癥區(qū)域血管內(nèi)皮細胞上的粘附和聚集。
(2) 通過減少環(huán)氧化酶2 (COX—2)的表達，抑制前列腺素產(chǎn)生。
(3) 抑制有關基因的轉(zhuǎn)錄，從而降低許多細胞因子的產(chǎn)生：如白介素1～6，8、腫瘤壞死因子—γ (TNF—γ)、細胞粘附因子、粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子。
(4) 降低血漿補體濃度。
(5) 通過抑制誘導型一氧化氮合酶基因轉(zhuǎn)錄，減少NO的產(chǎn)生。
磷酯
磷脂酶A2
花生四烯酸
甲強龍
①
②
③
④
⑤
⑥
⑦
⑧
⑨
⑩
白三烯 前列腺素
NSAIDs
脂氧化酶 環(huán)氧化酶
上述作用區(qū)別于內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的生理(代謝和調(diào)節(jié))作用，被稱為藥理作用。目前認為，抗炎和免疫抑制作用確實具有生理性意義，藉此能夠防止機體強有力的防御反應的超射(overshoot)。強大的抗炎作用對治療某些炎癥有重要價值，但也可能具有的危象是抑制機體對感染的保護性反應，延緩愈合過程
---免疫抑制作用
糖皮質(zhì)激素對免疫反應的許多環(huán)節(jié)有抑制作用，包括抑制巨噬細胞吞噬和加工抗原；阻礙原淋巴細胞轉(zhuǎn)化，破壞淋巴細胞，因此可以治療急性原淋巴細胞白血病。抑制淋巴因子所引起的炎癥反應，故可抑制遲發(fā)性過敏反應和異體組織臟器移植的排斥反應。小劑量主要抑制細胞免疫；大劑量可抑制B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞，減少抗體生成，抑制體液免疫，抑制抗原抗體反應后引起的有害物質(zhì)的釋放。
---增強對應激的抵抗力
糖皮質(zhì)激素可以增加血管對其他血管活性物質(zhì)的反應性，中等度升高血壓。實驗研究顯示糖皮質(zhì)激素可以增加腎上腺素受體的表達。通過提高血糖水平，使機體有足夠的能量對抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼等的應激。
---血液與造血系統(tǒng)
糖皮質(zhì)激素能降低外周血單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性和嗜堿性粒細胞數(shù)，單次給予氫化可的松可在4—6h內(nèi)發(fā)揮作用，持續(xù)24h。這是由于血細胞從外周血向淋巴組織的重分布所致。相反，糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使血液中紅細胞、血小板、多核白細胞數(shù)增加；也能增加血紅蛋白、纖維蛋白原含量和縮短凝血時間。
---中樞神經(jīng)系統(tǒng)
通過對中樞糖皮質(zhì)激素受體的作用，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量有時可致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。
---骨骼肌
允許濃度的糖皮質(zhì)激素對維持肌肉的正常功能是必須的。缺乏時表現(xiàn)為軟弱、疲勞等。過量則可致類固醇肌病。
---其他
促進胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑激素(melatonin)分泌；減少甲狀腺對I-的攝取、清除和轉(zhuǎn)化等。
¨ 糖皮質(zhì)激素的細胞反應作用模式
激素在血漿中與白蛋白和轉(zhuǎn)運蛋白結合，未結合的激素可以自由通過細胞膜與細胞膜內(nèi)特殊受體結合。然后才具備生物活性并轉(zhuǎn)運到細胞核前，在細胞核內(nèi)與DNA相結合，激活mRNA，參與蛋白質(zhì)合成，進行直接作用（對細胞）和間接作用（對遠端細胞）。
皮質(zhì)醇 ><受體
受體
皮質(zhì)醇
蛋白質(zhì)
GCS反應
染色質(zhì)
皮質(zhì)醇 ><受體
細胞核
mRNA
其他直接作用
圖1.5 細胞反應作用模式
第二章 激素的基礎知識(二)
學習目標：
學習本章后，您應能夠：
2 描述激素治療的原則和方法
2 正確說明激素的不良反應有哪些
2 正確解釋激素的反跳現(xiàn)象
臨床在使用糖皮質(zhì)激素的時候，要遵循一定的原則，醫(yī)生選用哪種激素也會綜合考慮療效和安全性、有無禁忌/配伍、種類/劑量/時間等。
¨ 激素的給藥方法有以下幾種：
1．大劑量沖擊療法
用于搶救危重病人，如暴發(fā)性感染、中毒性休克、過敏性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫等。
一般療程不超過5天。
2．短程療法
適用于中毒情況較重、機體過敏性反應較強、可能造成嚴重器質(zhì)性損害的病例，如結核性胸膜炎、結核性腦膜炎、剝脫性皮炎等。
療程約為1個月。
3．中程療法
適用于某些病程長、病變范圍廣、伴有多種器官受累的疾病，如急性風濕熱等。
療程不超過2～3個月。
4．長程療法
適用于反復發(fā)作、累及多種器官的慢性病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血貧血、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘等。
療程需半年至1年或更久。
¨ 不同療程給藥方式
· 沖擊療法可以突然停藥；
· 短程和中程療法可分為治療階段和減量階段；
· 長程療法則分為治療、減量和維持三個階段。
----治療階段
1. 主要根據(jù)病情的輕重決定：
如以潑尼松為標準
輕中度的開始劑量為每日20～40mg，
中、重度為每日40～60mg，危重病人為每日100～200mg。
例如嚴重的中毒性感染和各種休克，氫化可的松首次劑量，靜脈滴注可用200～300mg，甚至每日達1g以上。
如初用劑量不足，應及時增加；
癥狀好轉(zhuǎn)，應及時降低用量。
2．治療時間以病情得到控制為準：
危重病人（如休克、急性藥物過敏反應）一旦轉(zhuǎn)危為安，即可迅速減量至停藥。
長程療法如用于類風濕性關節(jié)炎，只要癥狀減輕激素可用至蛋白尿和即可減量維持，以免劑量過大，引起不良反應。
-----維持階段
1．劑量大小
依病情而定，為減少不良反應，應盡可能降低劑量。
最小維持量應比生理上分泌的皮質(zhì)激素量稍高。按潑尼松計，生理量應為7.5mg（相當于氫化可的松37.5mg）。
為盡可能避免不良反應，某些疾病如皮膚、眼、關節(jié)疾病等，可局部使用混懸劑的
皮質(zhì)激素。
2. 每日晨給藥法
每日晨給藥法，即每晨7～8時次給藥。此法用短時間作用的皮質(zhì)激素，如可的松、氫化可的松等。
3. 隔晨給藥法
3.
即每隔1日早晨7～8時給藥。此法應當用中效作用的皮質(zhì)激素如強的松、強的松龍，而不應用長效作用的激素，以免引起對下丘腦－垂體－腎上腺軸的抑制。
過去曾采用的每日數(shù)次給藥法，或服3天停3天的給藥法，都應廢棄。因為其療效既差，不良反應發(fā)生率也很高。程中如遇應激情況，可根據(jù)不同情況適當加量。
輕度應激（拔牙），可按原量加倍：
中度應激（如局部麻手術），可每日加用潑尼松20mg；
重度應激（如大手術），可每日加用潑尼松40mg，必要
時靜脈滴注氫化可的松每日300～400mg。
在維持治療過程中，遇下列情況之一者，應撤去或停用皮質(zhì)激素：
① 維持量已減至正?；A需要量，經(jīng)過長期觀察，病變已穩(wěn)定不再活動者；
② 因治療效果差，不宜再用激素，應改藥者；
③ 因嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者。
使用糖皮質(zhì)激素劑量大而療程又長（超過1年）的病例，當從維持量減至接近零時，要持慎重態(tài)度。最好每1～2月減量1次，每次減量1mg，這樣可使腎上腺皮質(zhì)素機能逐步恢復。未采用隔晨或每晨服藥法者，更應注意。
④
¨ 激素使用基本準則
緊急治療
3Ls原則: 不要太晚使用
不要太低（劑量）
不要太長（時限）
·短期治療 炎癥加重時
- 治療時限（<10天）：可以突然停藥，不需減撤藥
- 最佳使用劑量1mg/kg/d
- 1天一次早晨時使用
- 如果并發(fā)感染：可同時結合抗菌治療/抗病毒治療
·
長程治療
- 選用生物半衰期短的GCS
- 選擇能1天1次使用的激素
- 選擇可以轉(zhuǎn)換成ADT療法的激素
-劑量遞減原則: 10% /10天
¨ 不良反應和并發(fā)癥
--- Cushings 綜合癥
蛋白質(zhì)的破壞：皮膚、肌肉、骨、血管組織中蛋白質(zhì)的破壞
-血糖升高
-脂肪重新分配：軀干、頸、臉
-高血壓
-多毛癥
---類固醇性糖尿病
糖皮質(zhì)激素有促進糖原異生、降低組織對葡萄糖的利用，以及抑制腎小管對葡萄糖的再吸收作用，可以引起血糖升高和糖尿，從而使原有糖尿病惡化，隱性糖尿病轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性。
長期大劑量應用時，可發(fā)生類固醇性糖尿病。故用藥前應問清病史及家族史，必要時作糖耐量試驗，若已出現(xiàn)糖尿，可減量或停用，不能停藥者可酌情加用胰島素或口服降糖藥物。
---肌萎縮和骨質(zhì)疏松
長期大量使用糖皮質(zhì)激素，可使蛋白分解加速、合成減少，從而造成負氮平衡，使肌肉萎縮和骨質(zhì)形成障礙。
由于能抑制生長激素的釋放和抑制腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生性激素，成骨細胞活力降低，間接干擾骨質(zhì)形成和增加骨質(zhì)吸收。減少鈣的吸收，促進鈣、磷代謝，并刺激甲狀旁腺激素分泌，增加骨質(zhì)吸收，導致骨質(zhì)疏松。兒童及經(jīng)絕期婦女、低鈣攝入或長期臥床的病人更易發(fā)生。
近年發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素還會引起骨壞死，發(fā)病部位為一側(cè)或雙側(cè)股骨頭，其次為股骨髁和脛骨髁。同一病人可有十七八處骨壞死，包括跖、距、舟（腕）頭狀骨和跟骨等，都是負重和活動較多的骨端。由于發(fā)生在關節(jié)端，常累及關節(jié)，形成骨關節(jié)炎，這稱為激素性關節(jié)病。
---誘發(fā)或加重感染
長期使用糖皮質(zhì)激素，可減弱機體防御疾病的能力，有利用細菌的生長繁殖和擴散，常可誘發(fā)新的感染或使體內(nèi)潛在的感染病灶擴大或播散。抵抗力差的體弱患者，尤易發(fā)生。
白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合征、慢性活動性肝炎及結締組織病等慢性病，需長期使用皮質(zhì)激素，故均易并發(fā)感染。原有的靜止結核病灶和化膿性病灶，可能惡化或擴散。凡有結核灶活動跡象者用藥過程中發(fā)生的皮膚、腸道、膽道及泌尿道感染，易迅速發(fā)展為敗血癥，偶可發(fā)生真菌性敗血癥，應密切注意。
糖皮質(zhì)激素用于急性病毒感染時，能抑制干擾素的合成，削弱人體對病毒的非特異免疫力，使病變擴散。如水痘，本身并不易造成嚴重損害，但使用皮質(zhì)激素后，就有可能發(fā)生出血性水痘或繼發(fā)性細菌感染而造成死亡。
因為糖皮質(zhì)激素可抑制胃粘液的分泌，并使其性質(zhì)發(fā)生改變，從而削弱粘液層的保護作用，使其易受胃酸損害。同時糖皮質(zhì)激素能抑制胃粘膜細胞的更新。單獨給予糖皮質(zhì)激素，胃粘膜屏障作用的減弱不很明顯，但若與乙酰水楊酸合用，則此用用顯著增強。有人認為糖皮質(zhì)激素與胃粘膜的異化作用有關，它可以阻礙組織修復。使?jié)冇涎舆t。
皮質(zhì)激素致潰瘍的作用與其使用劑量也有密切關系。一般認為，潑尼松每日超過20mg時，就容易發(fā)生潰瘍。因此，臨床使用時，應盡可能采用低劑量。此外，還應避免與一些能促進胃酸分泌和損傷胃粘膜屏障的藥物，如咖啡因、
乙醇、乙酰水楊酸、消炎痛、保泰松等并用。
---誘發(fā)精神癥狀
在很多使用激素的病例，都可觀察到主觀感覺改善、情緒欣快。這當然與癥狀改善有關。
但激素對植物神經(jīng)的興奮作用也不可忽視。長期大量使用，?？梢鹗摺⑿揽?、激動、幻覺、精神紊亂，甚至誘發(fā)精神病。
既往有精神病史及家族有精神病史者應慎用。一旦出現(xiàn)精神癥狀，應較快減量，并用安定藥等治療，停藥后自行消失。
兒童若大劑量使用糖皮質(zhì)激素，?？砂l(fā)生驚厥，這時可用苯巴比妥鈉或安定處理。
---眼并發(fā)癥
全身或局部應用糖皮質(zhì)激素，可使眼前房角小梁網(wǎng)狀結構的膠原束腫脹，以至房水流通受阻，眼內(nèi)壓升高，停藥后癥狀一般可逆，
但有遺傳傾向、高度近視或糖尿病患者，可發(fā)生不可逆的青光眼或失明。
長期使用糖皮質(zhì)激素治療眼病，也可能引起白內(nèi)障其發(fā)生與用藥時間和劑量成正比。
---對胎兒的作用
據(jù)報道，在妊娠期接受皮質(zhì)激素治療的數(shù)百病例中，1％胎兒有腭裂畸形。因而，認為可的松是一個弱的致畸藥。妊娠早期經(jīng)皮質(zhì)激素治療的428例中，發(fā)現(xiàn)胎兒有11例先天性畸形、1例腎上腺皮質(zhì)萎縮、2例急性腎上腺機能不全、12例早產(chǎn)。
妊娠期間使用皮質(zhì)激素要慎重。
¨ 停藥后的不良反應
---激素停用綜合征
當大量使用糖皮質(zhì)激素治療危重疾病時，突然停藥后24～48小時，可出現(xiàn)情緒消沉、發(fā)熱、嘔吐、全身乏力、肌肉和關節(jié)酸痛等癥狀。這與腎上腺皮質(zhì)分泌功能無關，系體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平突然下降所致。
如出現(xiàn)此種情況，應恢復使用糖皮質(zhì)激素，待癥狀緩解或消失后再緩慢減量至停藥。
---Addisons 病
失鹽 失水
血粘度增高
血壓下降
高鉀血癥
無力（疲勞）
消化不良
體重下降
-----反跳現(xiàn)象
如減量太快或突然停藥，原有疾病的病情可加劇或惡化，是謂“反跳”。
這不是腎上腺皮質(zhì)機能不全，而是病人對皮質(zhì)激素產(chǎn)生了依賴性所致。此時可恢復原有劑量或加用有效的非甾體治療藥，如消炎痛。布洛芬等，在癥狀緩解后再徐徐減量。
---副作用的合理控制
*<8mg/d時偶見
*如有此?。簩е缕胶馐д{(diào)
*罕見
*罕見
*<8mg/d時少見
*合成GCS無此作用
*8mg/d 時罕見
*少見，特別是有潛質(zhì)者
*Cushing's:
* 形態(tài)學疾患
- 糖尿病
- 高血壓
- 高血脂
- 骨質(zhì)疏松癥
* 水/鈉潴留
* 男性化
* 嚴重CNS 疾患
*消化道疾患
*細菌感染
*病毒感染
*腎上腺分泌不足
*生長延緩
*骨質(zhì)疏松
*白內(nèi)障
*動脈硬化
*比NSAID少
*遲發(fā)性
*加重
*連續(xù)治療時易發(fā)：最好采用ADT療法
*ADT使用時少有
*16mg/天時可能發(fā)生
*治療時間延長時有爭論性
¨ 相對
糖尿病
不能控制的高血壓
結核
銀屑病
精神病史
----禁忌癥
¨ 絕對
即往病史中或已知有對激素治療嚴重過敏反應
骨髓或外骨髓增殖疾患
播散性帶狀皰疹
全身霉菌感染
第三章 糖皮質(zhì)激素一樣嗎
學習目標：
學習本章后，您應能夠：
2 正確介紹甲強龍分子結構的不同之處
2 描述甲強龍與臨床常用激素比較有哪些優(yōu)勢
2 熟練講解開關試驗
在大部分的臨床醫(yī)師眼里 ，糖皮質(zhì)激素是差不多的，沒有什么區(qū)別，而且臨床醫(yī)師和患者對激素的使用都有一種擔心，即副作用的發(fā)生，但實際上由于不同的激素其分子結構和藥代動力學的差異 ，在臨床使用上是有很大差別的，而且正確和合理選用激素治療，可以最大限度增加其療效和減少副作用的發(fā)生。但如何來正確選用激素呢？他們之間到底有什么區(qū)別呢？
在回答上面的問題之前，我們先來了解一下合成激素的歷史：
1935年，普強公司推出第一個商品化的可適用的腎上腺皮質(zhì)提取物，30年代晚期，普強公司分離出可的松，1953，普強公司向市場推出氫化可的松，1957年，推出甲強龍。至今 ，激素的生產(chǎn)和研究還沒有哪一家能超過我們公司 ，并且我們公司在全球范圍同時有氫化可的松、甲潑尼龍、地塞米松的生產(chǎn)和推廣。在全球的激素處方中我們公司一直處于第一位。
甲強龍從研發(fā)、上市到現(xiàn)在，已經(jīng)快半個世紀了，但目前仍然是激素領域中的佼佼者，仍然處于無可比擬的位置，這些都取決于它優(yōu)秀的分子結構式
---甲強龍的分子結構
17
20
19
21
11
16
HO
O
OH
C=O
CH2OH
CH3
甲基強的松龍
6α
圖3.1 甲強龍的分子結構
甲潑尼龍的分子結構特點主要是其 B環(huán)中引入了一個甲基 ，這個甲基的引入使得其抗炎作用大大增強 ，而水鈉潴留作用大大減弱。
激素可分為天然激素和合成激素，也可分為短效、中效、長效激素，還可以分為含氟、不含氟激素。那他們之間會有什么不同哪？在下面的內(nèi)容里，我們會一一介紹。
----甲強龍與氫化可的松
圖3.2 甲強龍與氫化可的松
眾所周知 ，人體在正常情況下也會分泌糖皮質(zhì)激素，即通常所說的皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇實際上就是氫化可的松 。體內(nèi)分泌的氫化可的松有90％以上是與血漿蛋白結合的。只有不到10％的氫化可的松以游離的形式存在于血漿中而發(fā)揮作用。所以也可以說氫化可的松是一種天然的激素。從這一點出發(fā)激素可分為天然激素和合成激素2大類。
從結構圖上可以看出，氫化可的松C1－2 位是單鍵 ，而C1－2位的雙鍵化會大大提高激素的抗炎作用和減弱水鈉潴留作用 。合成類激素，包括甲潑尼龍在內(nèi)C1－2位都是雙鍵 ，所以抗炎作用都強于氫化可的松。如甲潑尼龍的抗炎作用是氫化可的松的5倍 。此外，我們也知道 ，天然激素具有很強的鹽皮質(zhì)激素作用。這在后面我們會進一步討論。
---甲強龍與強的松
圖3.3 甲強龍與強的松
在目前情況下，臨床上僅有氫化可的松、強的松、強的松龍、地塞米松片劑，而氫化可的松由于半衰期較短，長期治療需要一天2次給藥 ，而地塞米松由于對HPA的強烈抑制，所以都不適合長期治療。而國內(nèi)由于技術原因，強的松龍的生產(chǎn)也很少。所以導致目前國內(nèi)臨床醫(yī)師處方的片劑90％都是強的松。而強的松我們知道，由于它的C11位上是酮基 ，所以他是一個無活性的前體藥物 ，即強的松必須在肝內(nèi)通過膽堿酯酶的作用轉(zhuǎn)化成強的松龍才能真正起作用。所以強的松的體內(nèi)藥代動力學應該參照強的松龍的藥代動力學。另外由于肝臟首過效應的滅活作用和口服藥物的生物利用度的影響，會造成口服劑量并不能完全轉(zhuǎn)化成強的松龍。這對肝臟功能不好的患者而言，不僅會進一步減少強的松的生物轉(zhuǎn)化，也會進一步增加肝功的負擔。
----甲強龍與去炎松(見下圖)
如前所述 ，氟化類激素的C9位上都含有一個氟離子 ，與不含氟離子的激素相比 ，由于氟離子的引入會進一步增強抗炎作用 、減弱水鈉潴留作用。同時也會延長其生物半衰期和降低其脂溶性，這就導致其對HPA 抑制作用大大增強。
圖3.4 甲強龍與去炎松
----糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較
表3.1 激素的抗炎作用比較
激素 等效抗炎劑量 抗炎強度
無氟激素
氫化可的松 20 1
強的松 5 4
強的松龍 5 4
甲潑尼龍 4 5
含氟激素
去炎松 4 5
地塞米松 0.75 25
體外試驗證實甲潑尼龍的抗炎作用是天然激素氫化可的松的5倍，同時試驗也證實地塞米松的抗炎作用比甲潑尼龍強。盡管地塞米松的抗炎作用比甲潑尼龍強5倍，但在后面討論中我們會發(fā)現(xiàn) ，地塞米松對HPA 的抑制卻是甲潑尼龍的10倍。
----糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用
GCS 鹽皮質(zhì)激素活性
潴鈉 氫化可的松
2
高血壓 強的松 2
水腫 強的松龍 1
心衰 甲潑尼龍 0
排鉀 去炎松 0
肌無力 地塞米松 0
代謝性堿中毒 -倍他米松 0
-
----
眾所周知，激素包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素，性激素是有腎上腺分泌的，所以糖皮質(zhì)激素也都有部分鹽皮質(zhì)激素的作用。鹽皮質(zhì)激素作用會導致水鈉潴留，這會在臨床上產(chǎn)生高血壓，水腫和心衰。所以對于有高血壓、水腫和心衰的患者，不應使用水鈉潴留作用強的激素。如腦水腫、支氣管水腫的病人不宜選用氫化可的松治療。另外由于激素的排鉀作用，會造成肌肉中鉀流失 ，而導致肌無力。由于血漿鉀的大量排泄，會導致患者低鉀性堿中毒。
-----糖皮質(zhì)激素的蛋白結合作用
GCS 轉(zhuǎn)運蛋白 白蛋白
氫化可的松 100 100
強的松 6 68
強的松龍 58 61
甲潑尼龍 <1 74
去炎松 <1 -
倍他米松 <1 >100
地塞米松 <1 >100
表3.3 糖皮質(zhì)激素的蛋白結合作用
激素在體內(nèi)是以游離的形式發(fā)揮作用。即只有游離的激素才具有活性成分，而與血漿蛋白結合的激素是不能穿透細胞膜而發(fā)揮作用的。甲潑尼龍與短效激素相比，其與血漿激素轉(zhuǎn)運蛋白結合是很少的；與長效激素相比，其與血漿白蛋白結合是很少的?？傊诐娔猃埮c氫化可的松、地塞米松相比，其血漿游離成分是最多的，即有效藥物濃度是最高的。這有利于危急患者搶救時治療使用。
這也提示我們，當患者體內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白濃度增加如服用雌激素的患者和不得不濃度升高的患者如高白蛋白血癥患者，都應適當增加激素的用量。
——激素受體親和力
GCS 受體親和力
氫化可的松 100
強的松 5
強的松龍 220
甲潑尼龍 1190
去炎松 190
倍他米松 710
地塞米松 540
表3.4 糖皮質(zhì)激素的受體親和力
激素的抗炎作用是通過激活細胞內(nèi)的受體而合成出相關的抗炎蛋白質(zhì)來達到的。上圖是用胎兒肺細胞來研究不同激素其與激素受體親和力的強度的比較。激素與受體親和力越強就越容易轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，也越容易形成激素－受體高濃度而發(fā)揮其抗炎作用。所以細胞內(nèi)的抗炎作用不僅要考慮其本身的抗炎強度，也應該參照其與受體親和力的大小。從這一點出發(fā)，盡管體外試驗證實地塞米松的抗炎作用是甲潑尼龍的5倍，但體內(nèi)的作用強度并不一定就會強5倍。
——藥代動力學----半衰期
GCS 血漿半衰期（分鐘） 生物半衰期（小時）
氫化可的松 90 8-12
強的松 60 12-36
強的松龍 200 12-36
甲潑尼龍 180 12-36
去炎松 300 24-48
倍他米松 100-300 36-54
地塞米松 100-300 36-54
表3.5 糖皮質(zhì)激素的半衰期
激素的半衰期有2個，這主要是因為激素的作用要通過細胞合成相關蛋白質(zhì)來實現(xiàn)的。所以真正的反映激素作用時間的應該是生物半衰期。但眾所周知，血漿半衰期的長短與其在體內(nèi)循環(huán)中暴露的時間是一致的。血漿暴露時間長 ，造成全身副反應的就會就越大。相比而言，甲潑尼龍比長效激素如地塞米松的副作用發(fā)生機會要少。同時我們可以看到，由于氫化可的松的生物半衰期比較短，所以要達到相同的作用效果其使用頻率必然要增大。這也就必然會導致其副作用發(fā)生機會大大增加。特別是其本身就有很強的水鈉潴留作用 ，這勢必造成其在通過抗炎作用降低血管通透性而減輕水腫的同時，也會由于水鈉潴留作用而增加水腫的發(fā)生。這對哮喘患者而言，由于其本身存在支氣管水腫，所以由于氫化可的松的特點使得其對哮喘患者的治療作用會大打折扣。
——糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制
GCS HPA抑制強度 HPA抑制時間（天）
氫化可的松 1 1.25-1.50
強的松 4 1.25-1.50
強的松龍 4 1.25-1.50
甲潑尼龍 5 1.25-1.50
去炎松 5 2.25
倍他米松 50 3.25
地塞米松 50 2.75
表3.6 糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制
如前所述，由于氟離子的引入使得含氟激素生物半衰期大大延長，這可以通過其對HPA的抑制時間來反映出來。采用等效抗炎劑量的激素試驗發(fā)現(xiàn)，地塞米松治療可以早晨患者HPA 的抑制作用持續(xù)48小時以上即2天以上，而甲潑尼龍平均僅23小時左右 。另外我們可以發(fā)現(xiàn)，采用等效抗炎作用劑量的激素，地塞米松對HPA 的抑制作用大大超過其抗炎作用。這勢必造成在地塞米松有強烈的導致腎上腺萎縮的危險。所以，在臨床上如果需要合適的抗炎作用時可以通過增加甲潑尼龍的劑量來達到，而不需冒增加患者腎上腺萎縮的危險。這一點可以通過歐美臨床醫(yī)師在哮喘治療中為何根本不選用氫化可的松和地塞米松這一事實來確證。
——常用糖皮質(zhì)激素的藥動學特性比較
從上表可以看出，甲潑尼龍對垂體－腎上腺的抑制作用相比長效激素而言比較弱，從下面的試驗可以發(fā)現(xiàn)，在早晨 8點鐘給予單劑甲潑尼龍，其對體內(nèi)血漿17－羥類固醇的分泌在用藥當天只產(chǎn)生輕微抑制，并且在第2 天就恢復體內(nèi)正常分泌。所以即使1天1次早晨服用，其對垂體－腎上腺的抑制也比較弱。
而相比而言，地塞米松早晨8點單劑給藥，其對體內(nèi)血漿17－羥類固醇的分泌不僅在當天就產(chǎn)生強烈抑制，同時這種抑制作用持續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長期使用時會導致腎上腺的萎縮。腎上腺功能的喪失。這一點對長期使用極其不利，因為其導致腎上腺的萎縮而增加癥狀改善后撤藥的危險和疾病的反跳。
圖3.5-6 常用糖皮質(zhì)激素藥動學特性比較
——酯
¨ 短效糖皮質(zhì)激素
琥珀酸鈉
半琥珀酸鈉
磷酸鹽
¨ 長效糖皮質(zhì)激素
醋酸鹽
乙酰乙酸鹽
丙酮酸
二丙酸鹽
——甲強龍與強的松龍
甲潑尼龍與血漿蛋白的結合率是恒定的，而與用量無關。但強的松龍只有在大于10mg以上時由于血漿蛋白結合已達到飽和性，才出現(xiàn)劑量與游離濃度的對應性。而低于10mg時由于血漿蛋白結合率的變化，就不能由臨床用量來預估其體內(nèi)游離濃度。這一點在強的松龍長期治療當減量至10mg左右維持時就比較危險?？赡芘R床上僅僅只減了一點量，但體內(nèi)有效游離成分卻大大降低，而增加疾病復發(fā)的危險。
——甲強龍與去炎松
激素的副作用如甲潑尼龍通常是出現(xiàn)患者食欲增強和CNS 的興奮和欣快感。而去炎松正好相反。
激素長期治療都會有肌病的危險，這主要是因為激素有蛋白質(zhì)分解作用，而導致肌肉中蛋白質(zhì)分解，引起肌質(zhì)量減少，肌無力和肌萎縮產(chǎn)生。氟化類激素發(fā)生此類副作用的幾率比非氟化類激素要大得多，尤其是在去炎松治療時更常見，這與去炎松的特別結構有關，這是因為一些肌肉中激素受體對氟化類激素的親和力更強。
——不同激素穿透血腦屏障的速度
¨ 神經(jīng)外科雜志學 1996
－激素穿透血腦屏障的能力與其脂溶性成正比
－基于激素的化學結構，其能力依次為：
甲基強的松龍，地基米松和氫化可的松
¨ 歐洲神經(jīng)病學雜志 1995.
甲基強的松龍在腦脊液中的濃度在 6小時就很高，達到522ug/L。
——美卓樂
*世界處方量第一的糖皮質(zhì)激素
*非前體藥，無需肝臟活化直接發(fā)揮藥理作用
*抗炎作用為強的松的1.25倍
*鹽皮質(zhì)激素作用弱
*非氟化類激素
*對HPA軸抑制作用弱
*可隔天使用(Alternate-day therapy, ADT)
*劑量調(diào)整方便(藥品分割線)
*美卓樂片劑口服生物利用度約為靜脈注射的81%
——甲強龍唯一可用于沖擊治療的激素類藥物
v激素受體結合速率高于其它激素類5～10倍
v起效時間快于各類激素藥物約1.5～2倍
vHPA抑制作用弱
v水溶性強，能達到血漿高濃度，以快速控制癥狀
v生物半衰期短，無藥物蓄積
v無鹽皮質(zhì)激素作用，安全性好
-——甲強龍的沖擊治療給藥方式
短期內(nèi)大劑量間歇式投藥方式,通常為1g甲強龍連續(xù)使用或隔天使用的方式
圖3.7 甲強龍使用參照圖
這張圖是典型的一個長期治療方案。當疾病有所加重，需要較大劑量使用以快速控制癥狀時，采用1天3次使用。當癥狀基本控制后，為減少垂體腎上腺的抑制，采取1天1次早晨給藥，但需用同等劑量維持治療以防疾病的活化。隨著病情的好轉(zhuǎn)，患者需要減撤藥維持，但仍不宜采用ADT療法。而應當采用1天1次來減撤藥。當患者疾病基本不存在活動度時，將原來1天1次的劑量加倍改為ADT治療。再維持觀察一段時間后逐步減藥?？傊?，維持治療時間要長。減撤藥要小心。
——甲強龍的包裝與存儲
兩種規(guī)格： 針劑 片劑（美卓樂）
包裝 40mg 500mg 4mg*30片/瓶
價格 31.50元 172元 41元
常溫存儲
這里值得一提的是，40mg甲強龍的包裝非常新穎，是一種雙室瓶的包裝。下面的瓶里是甲強龍干粉，上面的瓶是苯甲醇溶液，只需輕輕一按，藥液即可配好。減輕了護士的工作量、避免將手劃破，同時也為搶救危重病人贏得了寶貴的時間。
第四章 甲強龍基礎信息
學習目標：
學習本章后，您應能夠：
2 明確甲強龍的適應癥，涉及的科室
2 描述甲強龍的市場定位及推廣優(yōu)先順序
2 熟練講解甲強龍在不同的主要科室的推廣信息
通過前面的學習，我們了解了激素的基本知識和甲強龍卓越的分子結構、藥代動力學。長期以來，甲強龍以其顯著的療效和良好的安全性得到了廣大臨床醫(yī)生的認可，是目前全球處方量第一的糖皮質(zhì)激素。
——甲強龍的適應征
甲強龍作為糖皮質(zhì)激素中的佼佼者。其在眾多的疾病治療中都發(fā)揮著重要的作用。
¨ 內(nèi)分泌失調(diào)
原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)分泌不足；急性腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足；手術前與嚴重創(chuàng)傷或危重的病人，且已知其腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足或懷疑腎上腺皮質(zhì)激素儲備不足；先天性腎上腺增生，非化膿性甲狀腺炎，癌癥引起的高血鈣癥
¨ 風濕性疾病
作為短期使用的輔助療法（幫助病人渡過急性期或危重期）創(chuàng)傷后骨關節(jié)炎；骨關節(jié)炎性滑膜炎；風濕性關節(jié)炎；包括幼年風濕性關節(jié)炎；急性或亞急性滑囊炎；上踝炎；急性非異性腱鞘炎，急性痛風性關節(jié)炎，牛皮癬性關節(jié)炎，關節(jié)強直性脊椎炎
¨ 膠原疾?。◤秃厦庖咝约膊。?div style="height:15px;">
用于控制以常規(guī)療法難處理的嚴重過敏反應性疾?。褐夤芟?；接觸性皮炎，特異性皮炎；血清?。患竟?jié)性或全年性過敏性鼻竇炎；藥物過敏反應；輸注反應性蕁麻疹；急性非感染性喉頭水腫
