一、病例

患者女性，39歲，因“怕熱、多汗1年，反復意識不清18 d”于2010年4月入院?；颊?年前出現(xiàn)怕熱、多汗、心悸，6個月前在當?shù)蒯t(yī)院診斷為“甲狀腺功能亢進”，曾服用他巴唑，治療不規(guī)則，癥狀無好轉。18 d前起反復出現(xiàn)頭暈、全身乏力、饑餓感，多于清晨2：00 ~6：00出現(xiàn)，進食后緩解；曾2次因神志不清而被緊急送醫(yī)院，查血糖為1.7 mmol/L，靜脈注射葡萄糖后神志轉清。既往無糖尿病史，否認使用胰島素和口服降糖藥史。體格檢查：體溫36. 8C，脈搏90次/min，血壓120/70mm Hg（l mm Hg=0. 133 kPa），身高161 cm，體重53 kg。體重指數(shù)20.4 kg/mz。神志清楚；無突眼征；甲狀腺Ⅱ度腫大，未觸及結節(jié)，可聞及血管雜音；雙手震顫；其余查體無異常。輔助檢查：TT3.85 nmol/L（參考值1.2-2.9，下同）、TT165.0nmol/L（ 67 - 163）、FT9.2 pmol/L（1.84 -7.39）、FT29.0pmol/L（8. 36 -29. 6）、TSH<0. 004 mU/L（0.3 ~4. 5）。促甲狀腺激素受體抗體28. 5U/L（0 ~1.5）。甲狀腺锝掃描提示“甲狀腺彌漫性腫大，攝锝功能增強”。入院后患者多在清晨4：00 -5：00出現(xiàn)饑餓感、胸悶、出汗，發(fā)作時血糖2.7 mmol/L、胰島素80.6 mU/L、C肽>6 620 pmol/L，提示為高胰島素性低血糖癥?？诜咸烟悄土?胰島素釋放試驗結果見表1，提示存在糖耐量受損和高胰島素血癥，血胰島素水平不隨血糖水平變化。內(nèi)鏡超聲提示“胰頸部低回聲占位，胰頭部分血供增多”；腹部CT提示“胰頭部左腎水平可見片狀低密度灶，增加掃描未見明顯強化，考慮為局部脂肪堆積（脂肪瘤可能）”。

二、背景

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）是低血糖癥的病因之一，臨床主要特征為從未使用過胰島素的患者發(fā)生嚴重的自發(fā)性低血糖癥，血漿胰島素自身抗體（insulin autoantibody，IAA）活性和免疫反應性胰島素水平均明顯升高。1970年日本學者平田首次報道lAS，至今全球陸續(xù)報道約400例，大多數(shù)報道來自日本。在日本，IAS是自發(fā)性低血糖癥的主要病因之一，居第三位。在我國IAS屬少見病，1985年報道了首例。日本的研究資料顯示，IAS在各年齡段均有發(fā)病，40歲以上多覓，發(fā)病高峰為60~69歲；20 ~29歲男女發(fā)病率比例為1：4，其余各年齡段男女發(fā)病率無差異。

三、臨床分析

本研究以“胰島素自身免疫綜合征”為關鍵詞在中國知識資源總庫（ http：//www. cnki.net）檢索了1990年至2010年的IAS病例報告，包括本例在內(nèi)共51例?？偨Y分析如下。

1.發(fā)病機制：IAS的發(fā)病機制尚未完全闡明，攜帶DRBI*0406的HLA-Bw62/Cw4/DR4是主要易感基因，目前認為自身免疫性疾病和含巰基藥物是發(fā)病的重要誘因。日本的文獻報道，lAS患者約35%伴有Graves??；41%應用含巰基藥物后發(fā)病，其中服用他巴唑者占49%。在51例病例中，伴Graves病者占58. 8%（30例）。伴發(fā)其他自身免疫病者占9.8%（5例）；服用他巴唑者占51. 0%（26例）；無明顯誘因者占19. 6%（10例）?！?0歲和>50歲的患者中，無明顯誘因者分別為l例和9例，有誘因者分別為26例和15例。與50歲的IAS患者相比，>50歲的患者中無明顯誘因者比例較高。故對于50歲以上、出現(xiàn)高胰島素性低血糖癥者，即使無自身免疫性疾病或應用含巰基藥物也應考慮IAS可能。

幾乎全部Graves病患者均有應用含巰基藥物史，因此這兩者與IAS的關系還有待進一步探討。在51例病例中，1例Graves病患者在未服用巰基藥物的情況下出現(xiàn)IAS。有研究發(fā)現(xiàn)，部分Graves病患者服用含巰基藥物前血清中已存在IAA，其中一部分用藥后IAA轉為陰性。這提示Graves病本身所引起的自身免疫紊亂能誘發(fā)IAS。魯揚等對Graves病他巴唑治療前后IAA水平變化的研究顯示，160例初發(fā)Graves病患者用藥前均未檢出IAA；用藥12周、24周時分別有33.8%（54例）、35. 0%（56例）檢出IAA。這提示他巴唑是IAS的重要誘因。

2.臨床特點：反復低血糖發(fā)作的同時可伴有糖耐量受損或糖尿病。其機制為：當自身抗體與胰島素結合時，胰島素不能發(fā)揮其生理作用，造成高血糖；當自身抗體與胰島素解離時，胰島素迅速發(fā)揮作用，又可造成低血糖。51例病例中39例報道了口服葡萄糖耐量試驗延長試驗的結果。在試驗過程中，29例出現(xiàn)低血糖（血糖<2.8 mmol/L）；l例空腹血糖調節(jié)受損；15例糖耐量受損；10例出現(xiàn)餐后2h血糖≥11.1 mmol/L，另有l(wèi)例呈糖尿病曲線。因IAS患者常伴發(fā)Graves病，而IAS本身及Graves病均可影響糖代謝，故對于IAS合并糖耐量受損或糖尿病的患者，應在IAS和Graves癇好轉后復查糖耐量，以明確糖耐量受損或糖尿病是原發(fā)還是伴發(fā)表現(xiàn)，以免漏診或過度治療。

血漿胰島素水平明顯升高是IAS的特點，也是IAS容易誤診為胰島索瘤的原因。IAS比胰島素瘤升高更明顯，大多>1 000mU/L。51例病例中，48例報道了低血糖或空腹時胰島素的測定結果，>1 000 mU/L者占25. 0%（12例）。由于lAS患者血中存在胰島素抗體，在分析胰島素測定結果時要考慮其影響。林向陽等用競爭法放射免疫分析測定l例確診IAS患者的胰島素水平出現(xiàn)了假陰性結果（胰島素水平<5 mU/L），可能血中高濃度胰島素抗體與胰島素結合而干擾了該方法的測定。

高胰島素性低血糖癥最常見的病因是胰島素瘤，通常都需要進行胰腺影像學檢查。由于IAS患者可有胰島增生、肥大，其胰腺影像學檢查結果可能存在異常，此時極易誤診。51例病例中，43例報道了胰腺影像學檢查結果，4例提示胰尾膨隆或胰腺可疑占位，其中2例誤診為胰島素瘤，行手術治療，術后胰腺病理1例為胰島母細胞增生，l例未見異常。

3.治療及預后：lAS多數(shù)可自行緩解，預后良好。治療應首先停用可能誘發(fā)lAS的藥物。含巰基藥物誘發(fā)者停藥后80%茌1-3個月內(nèi)可自行緩解，但再次使用又可誘發(fā)本征，故對這些患者禁止再使用誘發(fā)本征的藥物。反復低血糖發(fā)作者可給予潑尼松、免疫抑制劑治療，但使用潑尼松、免疫抑制劑治療能否縮短病程尚未明確。嚴重者可行血漿置換。頑固發(fā)作性低血糖而藥物治療無效者可考慮胰腺部分切除。

51例病例中，43例報道了治療方法，其中27例服用潑尼松或甲基強的松龍治療，12例僅停用誘發(fā)藥物、改用其他藥物治療或加餐，2例未予特殊處理，2例因誤診行手術治療。39例報道了低血糖癥狀消失時間，其中32例（包括l例未予特殊處理的病例）在1一3個月內(nèi)低血糖癥狀消失，最長1年才緩解。有15例報道了IAA轉陰的時間，為2周~1年。

四、本文病例的診斷、治療及隨訪情況

患者表現(xiàn)為高胰島素性低血糖癥，胰腺影像學檢查結果發(fā)現(xiàn)可疑占位，但內(nèi)鏡超聲與CT檢查結果不一致，未能確診為胰島素瘤。因患者有Graves病及服用他巴唑史、在反復低血糖發(fā)作的同時伴有糖耐量受損，考慮IAS可能，行IAA測定，結果為陽性，從而診斷IAS。

確診后停用他巴唑，予碘治療甲狀腺功能亢進。停藥后低血糖發(fā)作無明顯改善，人院3周起予強的松10 mg 3次/d治療IAS，2周盾無低血糖發(fā)作，強的松逐漸減量，總療程為8周，停藥后亦未再出現(xiàn)低血糖發(fā)作。入院11周復診查IAA陽性，空腹血糖4.5 mmol/L、胰島素135 mU/L，餐后2h血糖5.5mmol/L、胰島素222 mU/L；入院16周查IAA陰性，空腹血糖4.6 mmol/L、胰島素118 mU/L。餐后2h血糖5.2 mmol/L、胰島素199 mU/L。2011年5月27日復診，患者體重增加至70 kg，查甲狀腺功能提示出現(xiàn)甲狀腺功能減退，予優(yōu)甲樂治療；查IAA陰性，口服葡萄糖耐量-胰島素釋放試驗結果見表l，糖耐量正常，空腹胰島素水平較治療前明顯降低。

五、總結

IAS是一種少見的疾病，臨床上表現(xiàn)為高胰島素性低血糖癥。如果胰腺影像學檢查無明確胰腺占位或有可疑占位，尤其對于伴有Graves病、服用他巴唑的患者，檢查IAA十分必要，可避免誤診和不必要的手術。