患者女性，55歲，6年前因“子宮內(nèi)膜癌”接受手術(shù)治療。本次患者常規(guī)復(fù)查時(shí)接受正電子發(fā)射體層攝影(PET)-CT檢查，結(jié)果提示肝曲結(jié)腸腫物?；颊邿o(wú)消化道癥狀，為求進(jìn)一步診治就診。

        查體

        一般可，全身淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大淋巴結(jié)，未見(jiàn)明顯貧血貌，腹平軟，肝脾未及，腹水征陰性。肛查：入肛7cm直腸黏膜光滑，未及腫物，出指指套未及血染。

        家族史

        患者姐姐53歲時(shí)患肺癌，患者大女兒31歲時(shí)患子宮內(nèi)膜癌，侄子(姐姐的兒子)43歲時(shí)患結(jié)腸癌。

        輔助檢查

        中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院PET-CT結(jié)果回報(bào)：肝曲結(jié)腸見(jiàn)代謝增高腫物影，大小約6cm×5cm，腸周見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影，代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移。余各器官未見(jiàn)轉(zhuǎn)移征象。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果回報(bào)：入肛至肝曲結(jié)腸處可見(jiàn)一環(huán)周腫物，表面凹凸不平，覆白苔;余腸道黏膜光滑，未見(jiàn)腫物、潰瘍或息肉。癌胚抗原(CEA)為39.8ng/ml。病理結(jié)果回報(bào)：中分化腺癌。

        初步診斷

        結(jié)腸肝曲癌(cTxNxM0)

        子宮內(nèi)膜癌術(shù)后Lynch綜合征

        診療過(guò)程

        患者于2012年9月6日全麻下接受“右半結(jié)腸根治術(shù)(CME)”，術(shù)程順利。術(shù)中見(jiàn)：肝曲結(jié)腸腫物，6cm×4cm，于結(jié)腸前壁侵及漿膜，活動(dòng)好，系膜淋巴結(jié)腫大，0.3cm~2.0cm，部分質(zhì)硬，未及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象。術(shù)中共清掃淋巴結(jié)51枚。

        術(shù)后病理

        術(shù)后病理結(jié)果回報(bào)：中分化腺癌，部分為黏液腺癌，腫瘤周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)，克羅恩病樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)，黏液或印戒細(xì)胞癌，髓樣組織分化，腫瘤侵犯至漿膜層，上下切緣陰性，淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，未見(jiàn)淋巴管及神經(jīng)浸潤(rùn)。

        術(shù)后病理

        病理分期：pT3N0M0，ⅡA期。

        MMR相關(guān)蛋白檢測(cè)：MLH1(-)，MSH2(+),MSH6(+),PMS2(-)。dMMR。MSI基因狀態(tài)檢測(cè)：MSI-H。

        BRAF基因狀態(tài)檢測(cè)：野生型。

        最后診斷

      結(jié)腸肝曲癌(pT3N0M0，ⅡA期，DukesB)

      子宮內(nèi)膜癌術(shù)后

       Lynch綜合征?

        討論1 臨床上如何篩選和診斷Lynch綜合征患者

        浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛：

        臨床上篩選林奇(Lynch)綜合征疑似者可通過(guò)微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、BRAF基因突變、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)蛋白免疫組化(IHC)、MMR基因突變檢測(cè)等手段進(jìn)行，具體可借鑒右圖。本患者從家族史角度符合較寬泛的阿姆斯特丹(Am sterdam)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ。但結(jié)合MMR IHC結(jié)果、MSI檢測(cè)結(jié)果和BRAF檢測(cè)結(jié)果，須高度懷疑Lynch綜合征，但確診尚須進(jìn)一步檢測(cè)外周血MLH1基因和PMS2基因的種系突變。

        中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳功：

        美國(guó)約20%結(jié)直腸癌有家族性聚集性。其遺傳易感性包括一些綜合征，如Lynch綜合征和家族性腺瘤性息肉病(FAP)。Lynch綜合征占所有結(jié)直腸癌的2%~4%，是MMR基因發(fā)生胚系突變的結(jié)果?；颊呓邮躆MR基因測(cè)序前通常會(huì)接受兩輪篩選：首先基于家族史，其次是對(duì)腫瘤組織行初始檢測(cè)。根據(jù)家族史篩查主要依照Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)為了確定哪些高危者應(yīng)該接受MMR蛋白IHC檢測(cè)提出貝塞斯達(dá)(Bethesda)標(biāo)準(zhǔn)。本患者符合阿姆斯特丹Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)，但尚未接受手術(shù)，還未完善MSI/MMR檢測(cè)。

        中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院張燕、鄧艷紅：

        由于Lynch綜合征也好發(fā)于子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、胃、肝膽、小腸、腎盂及輸尿管癌，隨診時(shí)應(yīng)注意。最新研究提示了一種簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)滿(mǎn)足以下任一條者(<50歲結(jié)直腸癌;有結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌病史，直系親屬有結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌病史)，行常規(guī)IHC檢測(cè)及MSI檢測(cè)初篩，再行BRAF V600E突變及胚系基因突變檢測(cè)確診。應(yīng)提高對(duì)大腸癌患者家族調(diào)查重要性的認(rèn)識(shí)，對(duì)確診Lynch綜合征者，須建立家族資料登記檔案，定期調(diào)查、隨訪(fǎng)，對(duì)降低大腸癌發(fā)病率具重要意義。

        北京協(xié)和醫(yī)院趙林：

        Lynch綜合征診斷有以下幾點(diǎn)值得關(guān)注。①M(fèi)SI高表達(dá)不能單獨(dú)作為L(zhǎng)ynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠涮禺愋暂^低，在散發(fā)性結(jié)直腸癌中也有15%的高表達(dá)。②Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)主要問(wèn)題是敏感性差(僅50%)，約一半符合該標(biāo)準(zhǔn)家族不符合目前Lynch綜合征定義。對(duì)于Bethesda標(biāo)準(zhǔn)，一項(xiàng)基于總體非選擇性結(jié)直腸癌人群的分析發(fā)現(xiàn)，89%突變者符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)，但該標(biāo)準(zhǔn)特異性低，80%以上符合該標(biāo)準(zhǔn)者不會(huì)出現(xiàn)Lynch綜合征的遺傳學(xué)表現(xiàn)。③對(duì)于符合臨床標(biāo)準(zhǔn)但無(wú)MMR突變者，有人提出“家族性結(jié)直腸癌X”的概念，以區(qū)別Lynch綜合征。

        昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科李文亮、珠珠：

        Lynch綜合征是常染色體顯性遺傳病，發(fā)病年齡早，多在50歲前(平均45歲)，好發(fā)于右半結(jié)腸，患者預(yù)后較散發(fā)性結(jié)直腸癌佳。雖可通過(guò)臨床標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)來(lái)發(fā)現(xiàn)Lynch綜合征，但要從眾多大腸癌中進(jìn)行篩查猶如大海撈針。在德國(guó)僅不到一半家族遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)基因突變攜帶者被確診。如何采用高效、經(jīng)濟(jì)、易行的篩選策略提高HNPCC收治率，成為臨床研究熱點(diǎn)之一，不僅要考慮診斷的敏感度和特異性，還須綜合考慮經(jīng)濟(jì)、倫理學(xué)及患者心理負(fù)擔(dān)等方面的問(wèn)題。

        北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李明：

        Lynch綜合征患者就診時(shí)往往僅表現(xiàn)為單一腺癌或腺瘤，難與散發(fā)結(jié)直腸癌鑒別，診斷須注意以下幾點(diǎn)。①篩選高度可疑者時(shí)應(yīng)注意據(jù)Bethesda標(biāo)準(zhǔn)篩選的Lynch綜合征仍有一定比例漏診，標(biāo)準(zhǔn)仍須進(jìn)一步改進(jìn)。②基因檢測(cè)中須注意某些散發(fā)結(jié)直腸癌患者的IHC也可表現(xiàn)為MLH1陰性?；颊叨啾憩F(xiàn)為老年、孤立性、低分化、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等特點(diǎn)。對(duì)于高度可疑Lynch綜合征的MLH1陰性者可行MMR基因啟動(dòng)子甲基化分析和BRAF檢測(cè)，與MSI-H的散發(fā)型結(jié)直腸癌進(jìn)行鑒別。

        ■鏈接

        Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ(1991年)①家系中至少有3例經(jīng)組織病理學(xué)確診的大腸癌患者，其中1例須是另外2例的直系親屬;②大腸癌必須累及連續(xù)的兩代人;③至少有1例大腸癌患者發(fā)病早于50歲;④除外FAP。

        Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ(1999年)①家系中至少有3例經(jīng)病理證實(shí)的HNPCC相關(guān)癌(結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌)，其中1例須是另外2例的直系親屬;②須累及連續(xù)兩代人;③至少1例患者發(fā)病早于50歲;④除外FAP。

        中國(guó)人HNPCC家系標(biāo)準(zhǔn)(2003年)家系中至少2例為明確診斷的大腸癌患者，其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹關(guān)系，且符合以下1條：①至少1例為多發(fā)性大腸癌(包括腺瘤);②至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲;③家系中至少1人患HNPCC相關(guān)腸外惡性腫瘤(包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌)。

        Bethesda標(biāo)準(zhǔn)(2004年)①50歲前診斷結(jié)直腸癌;②發(fā)現(xiàn)同時(shí)性、異時(shí)性結(jié)直腸癌及HNPCC相關(guān)腫瘤，無(wú)論發(fā)病年齡;③<60歲結(jié)直腸癌患者中檢測(cè)到微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)，腫瘤周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)，克羅恩病樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)，黏液或印戒細(xì)胞癌，髓樣組織分化;④在≥1例一級(jí)親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌;⑤在≥2例一級(jí)、二級(jí)親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。

        ■點(diǎn)評(píng)

        中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展：

        2010年前，HNPCC幾乎與Lynch綜合征是相同診斷，2010年起已正式停用HNPCC這個(gè)名詞，統(tǒng)一使用Lynch綜合征。但兩時(shí)期Lynch綜合征的定義和對(duì)象都不同。2010年前多通過(guò)各種臨床遺傳標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷，如AmsterdamⅠ、Ⅱ及日本標(biāo)準(zhǔn)、2003年中國(guó)人HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)等。在這些符合各臨床遺傳標(biāo)準(zhǔn)的Lynch綜合征家系中，僅50%~70%可通過(guò)分子生物學(xué)手段檢測(cè)到相關(guān)MMR基因種系突變。目前符合各臨床遺傳標(biāo)準(zhǔn)但無(wú)MMR種系突變結(jié)直腸癌被命名為家族性結(jié)直腸癌X。腫瘤組織中MMR蛋白的不表達(dá)(或MSI-H)除由MMR基因突變引起外還可由BRAF突變或相關(guān)基因啟動(dòng)子甲基化引起。目前國(guó)際定義的Lynch綜合征是指既有臨床家族史表型、又有MMR種系突變者。種系突變是指生殖細(xì)胞突變，是可遺傳突變。因生殖細(xì)胞取樣困難可用血液淋巴細(xì)胞或口腔黏膜上皮細(xì)胞行種系突變檢測(cè)。

        本病例雖符合Amster damⅡ標(biāo)準(zhǔn)又有MLH1蛋白缺失，BRAF野生，但還未行MLH1啟動(dòng)子甲基化和種系突變的檢測(cè)，所以還不完全符合目前Lynch綜合征的診斷。 目前臨床上如何進(jìn)行篩選?美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南把歲作為最低“門(mén)檻”，因?yàn)楦髋R床標(biāo)準(zhǔn)對(duì)家族史要求程度不同，而有50歲的病例是非常統(tǒng)一的要求。只要嚴(yán)格執(zhí)行就可順家族史線(xiàn)索找到其他病例。對(duì)于歲者，可先對(duì)腫瘤組織標(biāo)本行4個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因的IHC和(或)MSI檢測(cè)。對(duì)有MMR蛋白缺失或MSI-H者，BRAF突變和MLH1啟動(dòng)子甲基化是排除Lynch綜合征的重要依據(jù)。最終通過(guò)外周血或口腔黏膜DNA中MMR種系突變檢測(cè)來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)Lynch綜合征。而對(duì)家族性結(jié)直腸癌X目前尚無(wú)種系突變檢測(cè)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

        討論2 MSI-H樣腫瘤的病理特征

        中山大學(xué)腫瘤防治中心蔡木炎：

        Lynch綜合征無(wú)單一特異病理學(xué)特征，但某些特殊形態(tài)特點(diǎn)對(duì)診斷甚有用。10%~15%存在高水平MSI散發(fā)性結(jié)直腸癌也可出現(xiàn)類(lèi)似特點(diǎn)，但多發(fā)生于無(wú)大腸癌家族史老年患者。根據(jù)部位和顯微鏡標(biāo)準(zhǔn)將Lynch綜合征直腸癌可分為3組。

        位于近端的黏液腺癌腫瘤界限一般較清楚，呈高至中度分化。淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯，在無(wú)黏液區(qū)域，腫瘤細(xì)胞內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)可很明顯。存在MSH2胚系突變者中更易看到黏液。

        位于近端的低分化腺癌低分化腺癌表現(xiàn)為惡性上皮細(xì)胞排列成小串狀、不規(guī)則梁狀或聚集成片狀排列，無(wú)明顯腺體結(jié)構(gòu)形成。腫瘤邊界清楚，缺乏纖維增生間質(zhì)。一些腫瘤散布著腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)，可存在克羅恩病樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)。盡管多存在明顯腺樣分化的亞克隆，但此亞型曾被描述為髓樣癌或未分化癌，在MSH2突變病例中非常普遍。

        Lynch綜合征內(nèi)的腺瘤形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為呈絨毛狀和高級(jí)別上皮內(nèi)腫瘤。IHC可證實(shí)MMR蛋白表達(dá)缺乏，這可能有助于識(shí)別潛在胚系突變。但部分MLH1病例仍可能保留有抗原性，甚至遺傳改變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生無(wú)功能性蛋白。事實(shí)上，所有散發(fā)性MSI-H癌會(huì)經(jīng)甲基化會(huì)遺失MLH1，BRAF突變基本上也局限于散發(fā)性MSI-H腫瘤中，而不出現(xiàn)在Lynch綜合征中。

        浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛：

        從病理角度，MSI-H樣腫瘤無(wú)獨(dú)特組織學(xué)特征，但與散發(fā)性大腸癌相比仍有其特點(diǎn)：①低分化腺癌為常見(jiàn)病理類(lèi)型。約23%~39%的Lynch綜合征大腸癌屬低分化腺癌，而散發(fā)性大腸癌組僅9%~15%;②30%~40%Lynch綜合征大腸癌屬黏液腺癌，能產(chǎn)生大量細(xì)胞外黏液，而散發(fā)性大腸癌組僅15%;③低分化腺癌常有清晰邊界，伴大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或類(lèi)似克羅恩病樣反應(yīng)淋巴樣細(xì)胞聚集;④Lynch綜合征大腸癌多呈膨脹性生長(zhǎng)，而不是浸潤(rùn)性生長(zhǎng);⑤約90%Lynch綜合征大腸癌細(xì)胞呈雙倍體或近雙倍體。其實(shí)，我們從中會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)矛盾現(xiàn)象：前兩個(gè)特點(diǎn)暗示有較強(qiáng)侵襲力和較惡性的生物學(xué)行為，而后3個(gè)特點(diǎn)卻提示較佳預(yù)后。

        ■點(diǎn)評(píng)

        中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展：

        MSI-H樣腫瘤的臨床和病理特征如袁瑛教授所描述。根據(jù)十余年的研究報(bào)道，這些腫瘤通常有發(fā)病年齡早、好發(fā)于近端結(jié)腸、多見(jiàn)同時(shí)性或異時(shí)性多發(fā)性大腸腫瘤、常伴發(fā)腸外惡性腫瘤等臨床特征。從病理學(xué)角度，有腫瘤低分化、黏液腺癌分化、克羅恩病樣反應(yīng)等特征。但大家要明確的是，這些只是MSI-H樣腫瘤的特征，并不等同于Lynch綜合征患者所患腫瘤的特征。MSI-H樣腫瘤中可能包含部分Lynch綜合征患者，但還有相當(dāng)部分患者是散發(fā)性的。而這些散發(fā)性患者的MSI-H表型是因?yàn)锽RAF基因突變或hMLH1基因啟動(dòng)子甲基化引起的基因沉默所致，而非錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變引起。將遺傳性MSI-H樣腫瘤和非遺傳MSI-H樣腫瘤分類(lèi)研究是進(jìn)一步研究的方向。

后續(xù)治療.建議

本患者臨床診斷為Lynch綜合征、dMMR的ⅡA期，除術(shù)前CEA輕度升高外無(wú)其他臨床高危因素，整體預(yù)后較佳，輔助化療獲益大約為3%～5%。但由于目前對(duì)于Lynch綜合征的研究非常少，經(jīng)過(guò)我院多學(xué)科病例討論，建議患者術(shù)后單純觀(guān)察。

后續(xù)治療.實(shí)施

經(jīng)過(guò)與患者及其家屬交待病情，由于患者一個(gè)女兒職業(yè)為護(hù)士，強(qiáng)烈要求進(jìn)行輔助化療。

鑒于既往研究，dMMR的Ⅱ期患者接受單藥氟尿嘧啶輔助化療不能獲益，最后決定給予患者mFOLFOX6輔助化療。

討論3：對(duì)于dMMR的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，術(shù)后是否應(yīng)給予輔助化療

四川大學(xué)華西醫(yī)院邱萌：

Ⅱ期結(jié)腸癌是否應(yīng)接受輔助化療仍有爭(zhēng)議，有兩個(gè)問(wèn)題亟待解決――合適的治療對(duì)象和恰當(dāng)?shù)幕煼桨福瑑蓚€(gè)問(wèn)題相輔相成。

QUASAR研究是最早證實(shí)Ⅱ期結(jié)直腸癌可從5氟尿嘧啶(5-FU)單藥輔助化療中獲益的大樣本Ⅲ期研究，但不足5%的受益提示單藥5-FU價(jià)值有限。MOSAIC研究首次顯示Ⅱ期患者整體不獲益，但高危者接受半年FOLFOX4(5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)輔助化療可獲得與Ⅲ期患者相似的5年無(wú)病生存(DFS)改善?；诖耍鄠€(gè)指南推薦有高危因素的Ⅱ期患者可考慮接受含5-FU/奧沙利鉑的輔助化療。高危因素包括了T4、腫瘤穿孔或梗阻、組織學(xué)分化差、脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)及送檢淋巴結(jié)數(shù)不足12枚，但其中哪個(gè)或哪些因素組合對(duì)不良預(yù)后起主要作用，我們?nèi)圆坏枚?/p>

此外，在高危患者中，年齡是需要考慮的重要因素。納入了24847例患者的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)>65歲的Ⅱ期結(jié)腸癌患者，無(wú)論有無(wú)高危因素(不含脈管或神經(jīng)侵犯)，均不能從含5-FU輔助化療中獲益，這是至今最大宗的“真實(shí)世界(realworld)”患者分析。同時(shí)MOSAIC研究也表明，>70歲患者難從含奧沙利鉑輔助化療中獲益。

眾多研究一致表明，錯(cuò)配修復(fù)基因缺失(dMMR)或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)表型對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌的預(yù)后價(jià)值已得到公認(rèn)，但對(duì)輔助化療或不同化療方案的療效預(yù)測(cè)作用則存在爭(zhēng)議。

Lynch綜合征的個(gè)體常發(fā)生的是MMR基因的胚系突變，雖研究表明胚系突變的dMMR可能從輔助化療中獲益，但納入的病例數(shù)過(guò)少(<100例)，影響了其結(jié)論的準(zhǔn)確性。此外，以上回顧性研究均是評(píng)估dMMR或MSI-H在5-FU單藥輔助化療中的預(yù)后作用，對(duì)于使用含奧沙利鉑方案化療的Ⅱ期高危患者，目前尚缺乏MMR或MSI相關(guān)研究。

因此，目前MMR或MSI檢測(cè)主要用于判斷Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后，特別是T4患者，還不能明確指導(dǎo)對(duì)5-FU或奧沙利鉑的療效。對(duì)于有高危因素且為dMMR或MSI-H的Ⅱ期患者，筆者認(rèn)為，若僅有T4危險(xiǎn)因素，可考慮觀(guān)察;若合并其他危險(xiǎn)因素，還是建議優(yōu)先按高危Ⅱ期處理。目前正在進(jìn)行的E5202輔助治療研究將MSI和雜合性缺失(18q LOH)作為分層因子來(lái)判斷高、低危Ⅱ期結(jié)腸癌的預(yù)后，期待其前瞻性結(jié)果能幫助我們進(jìn)一步明確這些標(biāo)志物的價(jià)值。

最后，特別需要說(shuō)明的是，對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌患者，對(duì)于其預(yù)后和治療選擇更重要的是手術(shù)和病理的規(guī)范性。在治療水平參差不齊的我國(guó)，具體臨床實(shí)踐中需要充分考慮這兩個(gè)因素，我們不希望輔助化療成為前期不規(guī)范治療和處理的“補(bǔ)救者”。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳功：

Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后是否需要化療，這個(gè)問(wèn)題應(yīng)該讓醫(yī)患之間進(jìn)行個(gè)體化的討論，從之前的大型臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療的獲益更多出現(xiàn)在Ⅲ期患者中。

歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)的專(zhuān)家指南推薦認(rèn)為：與MSI/MMR狀態(tài)所具有的明確預(yù)后預(yù)測(cè)作用形成對(duì)比的是，MMR狀態(tài)可能不能用來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)氟尿嘧啶治療的反應(yīng)，但尚有Ⅰ類(lèi)證據(jù)提示MMR狀態(tài)是有用的預(yù)后指標(biāo)，可用來(lái)識(shí)別預(yù)后較佳、但很難從輔助化療中顯著獲益者。

對(duì)于Lynch綜合征個(gè)體，根據(jù)所檢測(cè)標(biāo)本的MSI程度，可分為“MSI-H”及“低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-L)”，而不具備該特征者被歸為“微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)”。從生物學(xué)上來(lái)說(shuō)，dMMR患者和MSI-H患者應(yīng)被歸為一類(lèi)。近期更新數(shù)據(jù)顯示，Ⅲ期MSI-H/dMMR患者可以從5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益，但是這種獲益僅限于胚系突變患者(99例)，而散在性(245例)MSI-H/dMMR患者并不能得出同樣的結(jié)果。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王鳳華：

目前對(duì)Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，是否常規(guī)行輔助化療需要醫(yī)患之間進(jìn)行個(gè)體化溝通。醫(yī)生應(yīng)充分向患者解釋清楚結(jié)腸癌疾病的特異性及預(yù)后、化療的有效性及毒性，最終由患者來(lái)決定。

腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高低和輔助化療成功消除隱匿性微小轉(zhuǎn)移灶的可能性由腫瘤與宿主因素共同決定。體細(xì)胞突變、基因拷貝數(shù)變化和染色體畸變都可能影響腫瘤的生物學(xué)行為和對(duì)化療藥物的敏感性，而胚胎基因多態(tài)性可能影響體內(nèi)藥物代謝和腫瘤的細(xì)胞毒藥物暴露，這些因素通常被稱(chēng)為生物標(biāo)志物，量化后可能提供更多更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)預(yù)后信息，有助于患者輔助化療的個(gè)體化決策。目前有大量證據(jù)表明，MSI-H或dMMR是結(jié)腸癌預(yù)后較佳的一個(gè)指標(biāo)。

針對(duì)MSI在Ⅱ期結(jié)腸癌輔助治療決策中的作用有許多值得進(jìn)一步深入探討的地方。

例如，患者是否根據(jù)臨床危險(xiǎn)因素分層抑或分子危險(xiǎn)因素分層治療?是否所有Ⅱ期腸癌患者選擇5-FU單藥或聯(lián)合化療前都需要判別MSI狀態(tài)?dMMRⅡ期腸癌患者是否需要進(jìn)一步識(shí)別胚系突變抑或體細(xì)胞突變?

黑龍江省腫瘤醫(yī)院隋紅：

對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌患者，我們迫切需要找到療效預(yù)測(cè)的確切標(biāo)志物，因其復(fù)發(fā)率約為15%，并且其在所有根治性腸癌術(shù)后患者中所占比例較高(約為30%～40%)。隨著篩查體系的不斷完善，這種比例還在上升。

Lynch綜合征可分為L(zhǎng)ynchⅠ型和LynchⅡ型，其中LynchⅠ型表現(xiàn)為家族聚集性結(jié)直腸癌，而LynchⅡ型除表現(xiàn)為結(jié)直腸癌外，還伴各種腸外器官惡性腫瘤。筆者曾有過(guò)三兄弟皆為結(jié)腸癌患者的接診經(jīng)歷，但他們預(yù)后卻截然不同：兄弟一接受手術(shù)而未接受化放療，長(zhǎng)期生存;兄弟二接受手術(shù)且完成術(shù)后輔助化療，長(zhǎng)期生存;兄弟三被發(fā)現(xiàn)時(shí)為腸癌肝轉(zhuǎn)移伴腸梗阻，且對(duì)化療無(wú)效，快速進(jìn)展，生存期僅4月余。對(duì)于LynchⅠ型，隨著腸癌篩查體系的完善能盡早發(fā)現(xiàn)，而對(duì)于LynchⅡ型卻是需要更多關(guān)注的。

■點(diǎn)評(píng)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展：

對(duì)于Ⅱ期患者能否從5-FU單藥輔助化療中獲益的問(wèn)題，經(jīng)典研究已告訴我們，Ⅱ期患者根治術(shù)后單用5-FU輔助化療與單純手術(shù)相比可獲得6%的生存率改善。

MOSAIC研究告訴我們，Ⅱ期患者術(shù)后在5-FU基礎(chǔ)上加奧沙利鉑不能取得進(jìn)一步獲益，所以大部分需輔助化療的Ⅱ期患者術(shù)后采用單藥5-FU。

但是，2010年《臨床腫瘤學(xué)雜志》(J Clin Oncol)發(fā)表的文章指出，dMMR或MSI-H的Ⅱ期患者如果術(shù)后采用5-FU單藥輔助化療，與術(shù)后不化療者相比，DFS率和OS率非但沒(méi)有改善反而有明顯下降，因此認(rèn)為對(duì)dMMR或MSI-H的Ⅱ期患者不推薦單藥5-FU的術(shù)后輔助化療，同時(shí)也可避免治療相關(guān)的毒性、花費(fèi)以及化療所引起的生活質(zhì)量的下降。

根據(jù)目前的臨床證據(jù)，該例Ⅱ期患者加用奧沙利鉑獲益甚微，又由于dMMR單用5-FU更不利，因此術(shù)后不建議輔助化療。

說(shuō)明

對(duì)于Ⅱ期患者術(shù)后是否應(yīng)接受輔助化療目前尚有爭(zhēng)議。除需要關(guān)注高危因素外，也應(yīng)將微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)/MMR狀態(tài)納入考慮范圍內(nèi)。若患者為散發(fā)性高度MSI(MSI-H)/MMR缺失(dMMR)腸癌，則從中獲益不多。若患者為伴MSI-H/dMMR的Lynch綜合征患者，輔助化療的原則是否遵照上述散發(fā)性結(jié)直腸癌處理原則，由于缺乏相關(guān)研究，則仍然屬于未知領(lǐng)域。

遺傳咨詢(xún)家族篩查

對(duì)大女兒完善腸鏡及泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)檢查，結(jié)果回報(bào)大致正常。

對(duì)小女兒腸鏡檢查結(jié)果回報(bào)：結(jié)腸息肉，大小為2cm，有長(zhǎng)蒂(左圖)。鏡下切除后病理結(jié)果回報(bào)：管狀-絨毛狀腺瘤。

討論4： Lynch綜合征或遺傳性大腸癌的遺傳咨詢(xún)應(yīng)如何開(kāi)展?如果您面臨類(lèi)似咨詢(xún)，會(huì)如何作答?

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳功：

Lynch綜合征分為L(zhǎng)ynchⅠ型和LynchⅡ型。其中，LynchⅠ型表現(xiàn)為家族聚集性結(jié)直腸癌，而LynchⅡ型還伴各種腸外器官的惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、肺、肝膽、泌尿系統(tǒng)、皮膚、視網(wǎng)膜、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤等部位的惡性腫瘤。近年來(lái)，隨著對(duì)遺傳性大腸癌的研究和關(guān)注越來(lái)越深入，學(xué)界建議不再使用“遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)”這一名詞，而是將臨床上符合上述阿姆斯特丹(Amsterdam)標(biāo)準(zhǔn)的HNPCC病例進(jìn)一步分為“Lynch綜合征”和“家族性結(jié)直腸癌X”兩大類(lèi)，兩者的最大區(qū)別就是前者伴有MMR基因突變而后者沒(méi)有，在家系遺傳學(xué)患癌風(fēng)險(xiǎn)方面，Lynch綜合征的家系成員患結(jié)直腸癌和Lynch綜合征相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)均較普通人明顯升高，而家族性結(jié)直腸癌X家系成員的遺傳學(xué)患癌風(fēng)險(xiǎn)中等，而且僅有結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)二者的遺傳監(jiān)測(cè)和篩查也不同。

遺憾的是，目前我國(guó)能開(kāi)展MMR基因重組分析的單位不多，本例未能接受該檢測(cè)，未能從遺傳學(xué)上確診就是Lynch綜合征。

對(duì)于患者家屬的進(jìn)一步遺傳學(xué)咨詢(xún)及早期篩查，我們建議：①以先證者為核心繪出Lynch家系圖，并用系譜分析方法確認(rèn)家系的遺傳方式;②盡可能獲得每例患者的詳盡臨床及病理學(xué)資料;③建立入選家系的成員檔案，定期隨訪(fǎng)復(fù)查;④觀(guān)察家族發(fā)病的一般規(guī)律，包括：確診時(shí)的年齡、性別;腫瘤發(fā)生部位(包括腸外癌)，同時(shí)多原發(fā)結(jié)腸癌中2個(gè)或2個(gè)以上結(jié)腸癌在半年內(nèi)獲得病理診斷，異時(shí)多原發(fā)結(jié)腸癌中2個(gè)或2個(gè)以上結(jié)腸癌在間隔半年以上獲得病理診斷;⑤建議患者親屬接受消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、皮膚、視網(wǎng)膜等方面的篩查。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛：

對(duì)于診斷明確為L(zhǎng)ynch綜合征者，外科治療原則是結(jié)腸全切除或次全切除術(shù)，且術(shù)后每年進(jìn)行1次殘余直腸的腸鏡檢查。對(duì)于女性患者，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況(如超過(guò)55歲且已絕經(jīng))在結(jié)腸手術(shù)同時(shí)行預(yù)防性子宮切除，或在術(shù)后嚴(yán)密隨訪(fǎng)，每年進(jìn)行盆腔檢查、B超檢查和子宮內(nèi)膜吸取活檢等。同時(shí)還要注意檢測(cè)腸外其他惡性腫瘤。

除了對(duì)診斷明確的Lynch綜合征者行臨床干預(yù)外，進(jìn)一步篩查家系成員是否為突變攜帶者，繼而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不同家屬行不同方法的監(jiān)控，是減小這些家系腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重中之重。

目前數(shù)據(jù)表明，突變攜帶者一生罹患大腸癌的概率是70%～80%。因此部分學(xué)者認(rèn)為在這組人群中可進(jìn)行預(yù)防性結(jié)腸次全切除。如果不行預(yù)防性手術(shù)，應(yīng)建議在20～25歲時(shí)行徹底的全結(jié)腸鏡檢查，若該家系中最年輕的大腸癌患者發(fā)病早于30歲，那么結(jié)腸鏡檢查應(yīng)在比最年輕患者發(fā)病年齡早5年開(kāi)始，并堅(jiān)持每2～3年復(fù)查1次。若檢查發(fā)現(xiàn)有息肉，應(yīng)及早治療，結(jié)腸鏡檢查應(yīng)增加至每年1次。

應(yīng)重視監(jiān)督其腸外惡性腫瘤的發(fā)生。例如，對(duì)女性而言，在開(kāi)始結(jié)腸鏡檢查的同時(shí)或30～35歲開(kāi)始也應(yīng)開(kāi)始每1～2年1次的盆腔檢查、B超檢查、子宮內(nèi)膜吸取活檢和血CA125檢測(cè)，對(duì)生育完成后的婦女可考慮行預(yù)防性子宮切除術(shù)及雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。

在有胃癌或十二指腸癌患者的家系中，應(yīng)從30～35歲起每1～2年進(jìn)行1次上消化道的內(nèi)窺鏡檢查。在有泌尿道腫瘤患者的家系中，建議從30～35歲起每1～2年進(jìn)行1次泌尿系統(tǒng)超聲檢查和尿液細(xì)胞學(xué)檢查。

對(duì)于家系中未檢測(cè)到突變者(即非突變攜帶者)，應(yīng)定期、多次重復(fù)基因突變篩選試驗(yàn)，以最大限度降低誤差引起的假陰性。另外，建議從30歲起每年行1次大便潛血試驗(yàn)，每5年行1次結(jié)腸鏡檢查。

結(jié)合本病例，我們應(yīng)該首先在患者的外周血中檢測(cè)MLH1和PMS2基因種系突變，如果明確存在種系突變，繼而對(duì)家系成員行外周血基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)突變攜帶者應(yīng)高度重視，按以上推薦方法進(jìn)行監(jiān)控，以求及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理癌前病變或早期腫瘤，最大程度降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到最佳的治療效果。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤中心王貴玉：

因?yàn)長(zhǎng)ynch綜合征患者的結(jié)腸腺瘤從發(fā)現(xiàn)到惡變的時(shí)間間隔約為2～3年，較正常人群的8～10年間隔時(shí)間明顯縮短，定期行結(jié)腸鏡檢查很有必要。

Lynch綜合征家系的篩查可使存在Lynch綜合征相關(guān)基因變異的親屬獲益，據(jù)統(tǒng)計(jì)，篩查可以使結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率分別降低5%～29%和7%～42%，卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的死亡率降低1%～6%。

當(dāng)然，對(duì)于家族史提示高度可疑為L(zhǎng)ynch綜合征但又無(wú)法確證的“正?！比巳海欠駪?yīng)進(jìn)行篩查以及采用何種方法篩查，尚存在一定的爭(zhēng)議。

Lynch綜合征家族中，MMR突變個(gè)體的相關(guān)腫瘤患病率隨年齡增加而升高。即使成功切除原發(fā)腫瘤后也存在再發(fā)其他原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此個(gè)人認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)為L(zhǎng)ynch綜合征患者及其他MMR突變的家族成員提供合理的遺傳咨詢(xún)。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李明：

除了大家前文提及的定期結(jié)腸鏡檢查并切除腺瘤、對(duì)未接受預(yù)防性子宮、卵巢切除者行系統(tǒng)婦科檢查外，有學(xué)者提出，對(duì)Lynch綜合征患者應(yīng)實(shí)行個(gè)體化監(jiān)測(cè)，但目前尚無(wú)明確證據(jù)顯示該策略能夠使患者獲益。

■點(diǎn)評(píng)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展：

對(duì)于確診的Lynch綜合征，除了對(duì)患者本人的監(jiān)控隨訪(fǎng)外，還需要關(guān)注他或她的親屬，通過(guò)基因檢測(cè)，對(duì)親屬中的突變攜帶者和非突變攜帶者采取不同的監(jiān)控隨訪(fǎng)計(jì)劃。雖然錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因的突變是沒(méi)有熱點(diǎn)的，但是在一個(gè)Lynch綜合征家系中，突變往往是固定的。

一個(gè)家系中首位被診斷的患者叫做“先證者”。利用先證者的MMR基因種系突變位點(diǎn)可以對(duì)親屬進(jìn)行種系突變位點(diǎn)檢測(cè)來(lái)提供遺傳咨詢(xún)。對(duì)種系突變位點(diǎn)尚不明確的家族性結(jié)直腸癌X就只能依據(jù)臨床遺傳表型了。

附：Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ(1991年)①家系中至少有3例經(jīng)組織病理學(xué)確診的大腸癌患者，其中1例須是另外2例的直系親屬;②大腸癌必須累及連續(xù)的兩代人;③至少有1例大腸癌患者發(fā)病早于50歲;④除外FAP。