從經(jīng)典研究看糖尿病防治變遷

創(chuàng)立學說

UKPDS主要研究者、英國牛津大學糖尿病中心 RuryR Holman 教授對 UKPDS 研究艱辛而光榮的歷史充滿感情。該 中 心 DavidMatthews 教授也感嘆：今天，我 們 必 須 感 謝Robert Turner教授設(shè)計并實施了這項研究，感謝他偉大的先見之明！

奠定良好血糖控制獲多重收益的證據(jù)基石

1968 年，Martin Siperstein就曾斷言，糖尿病由肌肉毛細血管壁增厚造成，血管病變和高血糖并無關(guān)聯(lián)。著名的美國UDGP 研究因為磺脲類藥物和苯乙雙胍組患者的過多心血管并發(fā)癥而在 7 年后停止，研究結(jié)果認為 , 磺脲類藥物有明顯心血管不良反應。1976 年，UKPDS 研 究 設(shè) 計 者 RobertTurner 受到 1 型糖尿病強化治療有微血管并發(fā)癥獲益的啟發(fā)，萌發(fā)出研究 2 型糖尿患者強化治療效果的想法，并得到同仁支持。從 1991 年起，英國開始多中心、隨機對照血糖和血壓控制研究。

研究設(shè)計 UKPDS 研究入選 5102 例新診斷 2 型糖尿病患者，3867 例患者隨機分為強化治療組或一般治療組，其中飲食治療組 1138 例、磺脲類藥物治療組 1573 例、基礎(chǔ)胰島素組 1156 例。753 例 超 重120% 患者，342 例患者采用二甲雙胍，411 例患者為飲食治療。一般治療組空腹血糖保持 <15 mmol/L，強化治療組空腹血糖維持 < 6 mmol/L。一般治療組患者如果血糖超過15 mmol/L，飲食治療者需聯(lián)合藥物，二甲雙胍治療者聯(lián)合磺脲類藥物，磺脲類藥物者聯(lián)合二甲雙胍，必要時加用胰島素。

82%研究患者為白種人，高血壓共病率為39%，體質(zhì)指數(shù)為28kg/m2，平均空腹血糖為11.5 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）為9.1%。1987年，開始進行強化血壓研究。1988年，開始對1027例強化治療不達標、磺脲類藥物使用最大劑量者早期應用胰島素；對1946例患者開始隨機雙盲法阿卡波糖治療研究。進入研究的患者診斷時就發(fā)生了各種并發(fā)癥，其中21%患者存在眼底病變，18%患者心電圖異常，14%患者出現(xiàn)足部血管病變。

對280例冠心病患者研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、低密度脂蛋白膽固醇增高、血糖異常、血壓增高是冠心病主要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，胰島β細胞功能以每年4%的速度下降，所有病例HbA1c在第二年均有不同程度提高。因此糾正了所謂磺脲類藥物失效導致血糖控制失敗的傳統(tǒng)觀念。

主要研究結(jié)果 強化治療組 HbA1c低于一般治療組 0.9%就帶來心肌梗死減少 16%、微血管病變減少 25%、眼底病變減少 21%、微量白蛋白尿減少 33% 的驚人收效。在超重患者中，二甲雙胍治療組比一般治療組 HbA1c降低 0.6%，心肌梗死和全因死亡風險顯著降低。強化治療組、一般治療組血壓分別達 144/82 mm Hg 和154/87 mm Hg。看起來很少的降幅可使卒中減少 44%，所有與糖尿病相關(guān)終點事件減少24%，微血管病變減少 37%，眼底病變減少 34%，視力下降風險下降 47%。血壓和血糖的良好控制作用互相疊加，對降低糖尿病并發(fā)癥起積極作用。

研究價值與榮譽 UKDPS研究肯定了嚴格控制血糖可降低微血管并發(fā)癥風險，延后研究還證實，更好地控制血糖可降低大血管并發(fā)癥風險，其 后 續(xù) 研 究 和 ACCORD、ADVANCE、VADT 等研究進一步證實了此結(jié)論。另外，磺脲類藥物并未增加心血管死亡風險，且降壓對于延緩糖尿病視網(wǎng)膜和腎臟病并發(fā)癥有效。

當主要研究結(jié)束后，對一般治療組、強化治療組和二甲雙胍治療組進行了 10 年隨訪研究，采用患者就診和電話隨訪方式，治療方法由主管醫(yī)生決定。2008 年研究結(jié)果發(fā)布，表明初期控制良好的糖尿病患者，心腦血管并發(fā)癥仍保持較低水平。研究結(jié)果導致一個理論的誕生——代謝記憶理論，即良好血糖等代謝指標控制可發(fā)揮長久的作用，類似一種記憶反應。

由此，UKPDS 研究取得的卓越成果使它當之無愧地獲得了 1999 年美國糖尿病學會頒發(fā)的 Charles H.Best 獎。

成果延伸

時至今日，UKPDS研究相繼發(fā)表82 篇 文 獻，涉 及 基 礎(chǔ) 研究、臨床研究和公共衛(wèi)生等方 面。引用該研究的論文超過 3.7 萬篇。因此， 今 年 我 們再次回顧且反思，UKPDS 有何 深 遠 意 義？它如何改變了醫(yī)生的思考方式？

更新指南建議 解決實踐難題

UKPDS 研究無疑開創(chuàng)了糖尿病慢性并發(fā)癥控制的循證醫(yī)學研究先河。它與 DCCT、4S 試驗、英國醫(yī)生吸煙研究一樣堪稱經(jīng)典。之后相繼進行的 ADVANCE、ACCORD、ProActive、VADT 研究也均證實強化血糖和血壓控制的益處，同時探討了低血糖的心血管風險。這些強化降壓研究首次提出，糖尿病患者（尤其合并腎臟病者）血壓應控制在130/80 mm Hg。研究發(fā)現(xiàn)，強化治療組和一般治療組血壓相差10/5 mm Hg 即可使心血管風險下降 24%。正因為如此，美國高血壓防治指南將降壓目標定為收縮壓＜ 140 mm Hg。

UKPDS 研究還奠定了二甲雙胍的治療地位，使其被肯定為基礎(chǔ)口服藥物，并為國際 2 型糖尿病防治指南認可。UKPDS 研究是首個探索 2 型糖尿病患者低血糖問題的研究，其對低血糖的界定被廣泛接受。目前，所有上市的新型降糖藥物研究都需考量低血糖發(fā)生率，把低血糖作為藥物安全性終點。

在 UKPDS 研究基礎(chǔ)上，國際糖尿病防治指南和共識不斷出臺、不斷更新。2012 年公布的“美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會 2 型糖尿病高血糖管理立場聲明”，強調(diào)了以患者為中心進行血糖管理，即根據(jù)患者治療意愿、經(jīng)濟狀態(tài)、并存疾病、預計生存時間選擇治療藥物、最終治療目標和分階段治療目標。醫(yī)生要掌握指南內(nèi)容，根據(jù)患者實際情況實施。

可以說，UKPDS 研究成果使成千上萬的糖尿患者獲得更理想的生活質(zhì)量和生存期。

研究啟迪

UKPDS研究結(jié)果已經(jīng)公布多年，其巨大的影響隨時間推移而愈 加 凸 顯。需 要 強 調(diào)，中 國 醫(yī) 生 不僅 要 借 鑒UKPDS 研 究結(jié)果，還要學習研究者的嚴謹工作作風和堅定的學術(shù)信念，嚴格按照科學精神進行臨床研究。

不斷提升“研究境界”

我國 2 型糖尿病發(fā)病率在最近 20 年呈現(xiàn)“井噴”勢頭，糖尿病慢性并發(fā)癥防治問題也越來越突出。UKPDS 研究使人們認識到血糖和血壓控制達標的重大意義。我國近年公布的“中國 2 型糖尿病防治指南” 、“住院患者高血糖控制指南”、“血糖監(jiān)測指南”等無疑使防治更加全面。

需要強調(diào)是，UKPDS研究在長達18年的實施歷程中，管理5000余例病例，完成浩瀚的數(shù)據(jù)庫收集與分析工作，飽含無數(shù)研究者的艱辛付出。無疑，糖尿病防治是關(guān)乎全人類健康與發(fā)展的公共課題，UKPDS 研 究 的 結(jié) 果值得深入挖掘和領(lǐng)會。