藥物所致血液學(xué)反應(yīng)常見，約占藥物不良反應(yīng)(ADR)總數(shù)的10％。比例雖不高，但病情多嚴(yán)重，死亡率可高達(dá)32.5％，占藥物引起相關(guān)死亡的40％。
1 藥源性血液病(DHD)的類型
1.1 預(yù)期性反應(yīng)
藥物血液濃度過(guò)高或用藥總量過(guò)大，對(duì)任何人均可引起劑量相關(guān)性反應(yīng)，占藥物不良反應(yīng)總數(shù)的70％～80％，如治療腫瘤的細(xì)胞毒藥物。藥物血液濃度過(guò)高可由用藥量過(guò)大或藥物在體內(nèi)的代謝、排出障礙所至。少數(shù)藥物在常規(guī)有效劑量下，也不可避免的出現(xiàn)某些反應(yīng)。
1.2 非預(yù)期性反應(yīng)
此類藥物不良反應(yīng)僅發(fā)生在少數(shù)敏感個(gè)體上.約占ADR總數(shù)的20％～30％。又分為：
1.2.1 超敏感性 與藥物的藥理作用及其劑量無(wú)關(guān)。由于既往已被該藥致敏，再次用藥，即使極小劑量如皮試劑量)也可誘發(fā)不良反應(yīng)。其實(shí)質(zhì)為一種抗原抗體反應(yīng)。
1.2.2 遺傳藥理學(xué)反應(yīng) 指由遺傳因素所決定的代謝異常，通過(guò)特定藥物的影響而表現(xiàn)出來(lái)的不良反應(yīng)。此型常與已知的藥理作用有關(guān).開始給藥后即可發(fā)病。如6一磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)缺乏所引起的藥源性氧化溶血反應(yīng)。
1.2.3 特應(yīng)性ADR 是指一些與藥理作用無(wú)關(guān)且不可預(yù)測(cè)的ADR，這可能與下述因素有關(guān)：
遺傳因素 如類風(fēng)濕因子陽(yáng)性的女患者和同種白細(xì)胞B27抗原(HLA-B27)表現(xiàn)型患者服用左旋咪唑后，極易引起粒細(xì)胞缺乏。
藥物分布與代謝每個(gè)藥物在體內(nèi)不同的組織器官中有選擇性分布的傾向。同一劑量的藥物在不同組織中濃度不同。某些藥物或其代謝產(chǎn)物易在骨髓中達(dá)到中毒水平，從而引起粒細(xì)胞減少，如H2受體拮抗劑。另一些藥物(如氯霉素)，化學(xué)物質(zhì)(如苯)在骨髓中的含量約為肝臟和其他組織的20倍。骨髓也是一個(gè)參與藥物生物轉(zhuǎn)化的重要的單胺氧化酶代謝器官。如骨髓中此類酶系統(tǒng)有先天或獲得性異常，則毒物在骨髓內(nèi)的轉(zhuǎn)化減少，蓄積增加，對(duì)處于不斷增殖分裂中的造血干/祖細(xì)胞形成毒性作用，引起血細(xì)胞減少。
2 藥源性血液病的一般規(guī)律與特征
2.1 給藥時(shí)間及劑量
依據(jù)不良反應(yīng)的類型不同，各種劑量與療程均可引起DHD。給藥時(shí)間與DHD發(fā)作時(shí)間不定，藥源性粒細(xì)胞減少、血小板減少和一些溶血性貧血，常于給藥后立即或數(shù)日后發(fā)?。憾幵葱栽偕系K性貧血(DAA)常于用藥后數(shù)周或數(shù)月發(fā)病，潛伏期很少超過(guò)半年。藥源性自身免疫性溶血性貧血(AI- HA)起病隱匿，常于給藥后數(shù)月甚至數(shù)年(平均18個(gè)月)才發(fā)病。
2.1.1 短期給藥如超敏感型DHD。遺傳藥理學(xué)反應(yīng)和特應(yīng)性患者，首程治療超過(guò)7日即可發(fā)生超敏感型DHD。
2.1.2 長(zhǎng)期給藥 如保泰松誘發(fā)的再生障礙性貧血(再障)。
2.1.3 大劑量給藥大劑量(＞1000萬(wàn)U?d-1)青霉素靜脈滴注＞7d，易誘發(fā)免疫性溶血性貧血。許多β-內(nèi)酰胺類抗生素，使用大劑量長(zhǎng)療程后易引起粒細(xì)胞減少癥。
2.2 給藥途徑
除常規(guī)口服、注射途徑外，通過(guò)皮膚涂抹吸收，胸、腹膜腔內(nèi)注射，直腸或陰道內(nèi)給藥，經(jīng)由乳汁、胎盤進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，甚至眼、鼻、咽喉局部給藥均可能誘發(fā)DHD。有報(bào)道氯霉素滴眼液引起再生障礙性貧血者。
2.3 DHD的反應(yīng)特點(diǎn)
2.3.1 一種藥物可通過(guò)不同機(jī)制引起不同類型的 DHD，見表1。
2.3.2 交叉反應(yīng)性 指患者對(duì)某種藥物發(fā)生變應(yīng)性反應(yīng)，同時(shí)可對(duì)其他化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的一種或多種藥物也發(fā)生類似的變應(yīng)性反應(yīng)。引發(fā)致敏的第1種藥物稱為原發(fā)性變應(yīng)原(primary allergen)，結(jié)構(gòu)類似的其他藥物稱為繼發(fā)性變應(yīng)原(secondary allergen)。如青霉素誘發(fā)的粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)后，再給其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，如氨芐西林(或與酶抑制劑聯(lián)用)，即可造成再攻擊，使用極少劑量也可再次誘發(fā)粒細(xì)胞減少或缺乏，應(yīng)予警惕。
表1 同一藥物引起不同類型DHD
再生障礙性 粒細(xì)胞減 血小板減少 溶血 巨幼細(xì)胞性 嗜酸細(xì)胞增
致DHD藥物 貧血 少/缺乏癥 癥 氧化性 免疫性 貧血 多癥
保泰松 +++ - - + + ± -
吲哚美辛 ++ ++ ++ + + - -
金鹽 ++ + ++ - - - +++
阿司匹林 ± + ++ + - ± +
對(duì)乙酰氨基酚 ± ± + - + - -
安乃近 ± ++ - - + - -
氨基比林 ± ++ + + + - -
非那西丁 - - - + ± - -
氯霉素 +++ ++ ++ + - - -
氨芐西林 + + ++ - ± - +
青霉素 + + + - ++ - +
鏈霉素 ± + + - ± -
頭孢菌素 - + + + ++ - +
異煙肼 ± + + - + ± +
對(duì)氨基水楊酸鈉 - + + + + + +
利福平 - + ++ - + - +
呋喃妥因 ± ± - ++ - + +
2.4 DHD各類型的發(fā)病率與死亡率
UMC(烏普拉薩監(jiān)測(cè)中心)收集的主要DHD發(fā)病及死亡情況見表2。其中粒細(xì)胞減少/缺乏癥、血小板減少癥最常見，而再生障礙性貧血的死亡率最高(約占發(fā)病人數(shù)的47.9％，)近年由于免疫抑制劑的應(yīng)用，死亡率已明顯下降。
3 藥源性血液病的診斷
3.1 臨床診斷步驟
3.1.1 病史采集 臨床癥狀與用藥之間的關(guān)系，包括時(shí)間關(guān)系；既往用藥及類似發(fā)作史；給藥劑量及療程，停藥后的反應(yīng)；發(fā)作時(shí)的癥狀以及種族、年齡和家族史。
表2 UMC收集的主要DHD及死亡例數(shù)
反應(yīng)類型 例數(shù) 死亡數(shù)
再生障礙性貧血 257 123
粒細(xì)胞減少或缺乏癥 1294 239
血小板減少癥 948 107
新生兒血小板減少癥 3 0
溶血性貧血 302 20
大細(xì)胞性貧血(包括巨幼112 5
細(xì)胞性貧血)
注：UMC即WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心
3.1.2 ADR的其他相關(guān)臨床表現(xiàn) 除血液學(xué)反應(yīng)(全血細(xì)胞減少、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少等)外，其他尚包括嚴(yán)重過(guò)敏(喉水腫、低血壓、支氣管痙攣等)；皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、血管性水腫、固定性藥疹、瘙癢、斑丘疹樣皮疹、多形紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、光敏感反應(yīng)等)；肺臟反應(yīng)(間質(zhì)性或肺泡性肺炎、肺水腫、肺纖維化等)；肝臟反應(yīng)(膽汁淤滯、肝細(xì)胞損傷等)；腎臟反應(yīng)(間質(zhì)性/腎小球腎炎、腎病綜合征等)；其他尚有藥物熱、血清病樣反應(yīng)和淋巴結(jié)腫大等。
3.13 實(shí)驗(yàn)室檢查 放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)；補(bǔ)體激活的測(cè)定；嗜鹼粒細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)；白細(xì)胞凝集試驗(yàn)；淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)；血清溶菌酶測(cè)定；骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)等。
3.1.4 臨床停藥試驗(yàn) 這既是治療又利于診斷。如疑DHD，應(yīng)立即停藥。一般臨床癥狀、體征及血細(xì)胞計(jì)數(shù)常于數(shù)日至2～3周內(nèi)恢復(fù)。而涉及自身免疫的血細(xì)胞減少及再生障礙性貧血恢復(fù)較慢。對(duì)已確診或高度懷疑的DHD，再攻擊試驗(yàn)及皮試均屬禁忌。
3.2 按反應(yīng)發(fā)生時(shí)間進(jìn)行的變態(tài)反應(yīng)分類
其反應(yīng)類型分為直接反應(yīng)，加速反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，詳見表3。
4 藥源性血液病的預(yù)防
4.1 藥物不良反應(yīng)的傾向因素
給藥前應(yīng)注意了解患者藥物不良反應(yīng)的傾向因素，包括：
4.1.1 病史變應(yīng)性疾病史；藥物不良反應(yīng)的既往史；肝。腎病史。
4.1.2 遺傳與種族因素 藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，既與年齡、性別、健康狀況、環(huán)境因素有關(guān)，又與種族差異和遺傳有關(guān)。如6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏，在黑人和地中海地區(qū)的人群中較為常見。
4.2 DHD初發(fā)的預(yù)防
4.2.1 藥物及其劑量的選擇 用藥時(shí)應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊，盡量采用最短療程的最低有效劑量。避免濫用藥物，特別是抗生素和鎮(zhèn)痛藥，避免不必要的大劑量及長(zhǎng)療程用藥。要充分考慮患者的耐受力，進(jìn)行個(gè)體化治療。特別是對(duì)老年人、體重低、營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎功能不全者更應(yīng)慎重。超敏感型DHD發(fā)病常很突然，但較少見。
4.2.2 對(duì)藥物可能發(fā)生的毒副反應(yīng)要時(shí)刻提高警惕，密切觀察病情變化，及早發(fā)現(xiàn)初期異常并及時(shí)處理。
4.2.3 應(yīng)定期化驗(yàn)血常規(guī)，開始治療前，特別是高危者，應(yīng)查其血常規(guī)，確定患者各種血細(xì)胞的基礎(chǔ)值，以決定可否用藥，并作為以后治療的參考。治療中觀察血象的動(dòng)態(tài)變化較單次化驗(yàn)更有意義。
4.3 再發(fā)的預(yù)防
4.3.1 患者的預(yù)防 對(duì)可疑患者，必須告知，應(yīng)避免使用某些對(duì)其可能有變應(yīng)性或交叉變應(yīng)性的藥物。對(duì)確診的患者，應(yīng)在病歷首頁(yè)作出醒目標(biāo)志，并給予患者警告卡(warning card).
4.3.2 患者親屬的預(yù)防 對(duì)遺傳性的DHD患者，必須對(duì)其親屬進(jìn)行相應(yīng)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)類似異常，應(yīng)像對(duì)患者一樣給于同樣警告。
表3 按反應(yīng)發(fā)生時(shí)間進(jìn)行的變態(tài)反應(yīng)分類
反應(yīng)類型 發(fā)作時(shí)間(h) 臨床表現(xiàn)
直接反應(yīng) 0～1 過(guò)敏反應(yīng)：低血壓，喉水腫，蕁麻疹，血管性水腫，哮喘
加速反應(yīng) 1～72 蕁麻疹/血管性水腫，喉水腫，哮喘，氧化性溶血
遲發(fā)反應(yīng) ＞72 麻疹樣皮疹，間質(zhì)性腎炎，免疫性溶血，再障，純紅再障，粒細(xì)胞減少/缺乏，嗜酸細(xì)
胞增多，血小板減少，血小板病，鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血
1 藥源性紅細(xì)胞疾病
1.1 藥源性再生障礙性貧血(DAA)
藥物引起再生障礙性貧血的發(fā)生率較藥源性粒細(xì)胞/血小板減少癥為低。DAA占全部再生障礙性貧血患者的50％～70％。歐洲和美國(guó)DAA的發(fā)病率為每年百萬(wàn)分之2到5。我國(guó)武漢市對(duì)119例再生障礙性貧血發(fā)病原因的調(diào)查結(jié)果，繼發(fā)性再生障礙性貧血98例(占82％)，其中DAA 72例，占繼發(fā)性再生障礙性貧血的73％。DAA病情多嚴(yán)重，急性型病人約有1/3～1/2，可能在一年內(nèi)因出血和感染而死亡。
1.2 藥源性純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血(純紅再障)
純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是以骨髓中紅細(xì)胞系統(tǒng)“選擇性減少或缺如”為主要特征的一種特殊類型再生障礙性貧血。外周血紅細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯減少，紅細(xì)胞59鐵結(jié)合力明顯降低。白細(xì)胞及血小板正常。其發(fā)病與自身免疫和胸腺腫瘤密切相關(guān)。分先天性和獲得性兩種。獲得性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血多見于中年人(20～57歲)。
1.2.1 致病藥物：1984年，Strauss首先報(bào)道磺胺噻唑引起純紅細(xì)胞再生障礙性貧血1例，以后報(bào)道漸多。確認(rèn)或可疑能誘發(fā)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的藥物有苯妥英鈉、氯霉素、青霉胺、青霉素、苯巴比妥、胂凡鈉明、土荊芥、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、金鹽、氨基比林、保泰松、復(fù)方新諾明、頭孢噻吩及硫唑嘌呤等。此外尚報(bào)道有核黃素，維生素C，葉酸等引起純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的個(gè)例。
1.2.2 發(fā)病機(jī)制：①藥物直接抑制骨髓紅系細(xì)胞 DNA的合成。除特異質(zhì)個(gè)體外，此類病人的共同特點(diǎn)是多數(shù)用藥劑量較大，療程較長(zhǎng)。紅系定向干細(xì)胞接觸致病藥物的時(shí)間，在細(xì)胞增殖分化的抑制作用中有重要意義。說(shuō)明特定藥物對(duì)骨髓紅系定向干細(xì)胞的選擇性抑制有劑量相關(guān)性。②免疫機(jī)制：純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的患者，可有多種免疫學(xué)異常。如苯妥英鈉引起的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血者，血清的IgG可抑制正常及患者骨髓CFU-E及 BFU-E的生長(zhǎng)。
1.2.3 臨床表現(xiàn)：多數(shù)患者經(jīng)數(shù)周或數(shù)月的潛伏期后，出現(xiàn)紅系細(xì)胞的生成減少。常因貧血而至面色蒼白，頭暈乏力。一般無(wú)肝脾腫大。
1.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查：正細(xì)胞正色素性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞減少甚至消失。異型紅細(xì)胞少見。多數(shù)患者白細(xì)胞及血小板正常，偶可輕度偏低。骨髓紅系增生極度減低，粒/紅比例增高。粒系與巨核系各階段發(fā)育與形態(tài)正常，偶有嗜酸細(xì)胞增多。
1.2.5 治療和病程：首先應(yīng)停用或避免應(yīng)用可能致病的藥物。治療用免疫抑制劑，如腎上腺皮質(zhì)激素，環(huán)孢素A等，可加用男性激素。病程多有自限性，預(yù)后良好。
1.3 DAA的發(fā)病機(jī)制
1.3.1 對(duì)骨髓的直接毒性作用：這類藥物，應(yīng)用足夠大的劑量和長(zhǎng)療程，對(duì)任何人都能產(chǎn)生骨髓造血功能損害，如各類抗癌藥。又如氯霉素大量長(zhǎng)期使用，可使所有人的骨髓線粒體蛋白合成受抑制，降低鐵螯合酶的活性，影響血紅蛋白及血細(xì)胞的生成。此類作用為可逆性，及時(shí)停藥骨髓造血功能可以恢復(fù)。
1.3.2 特應(yīng)性：如總論所述，這類反應(yīng)與所用藥物劑量無(wú)關(guān)，即使很小劑量也可誘發(fā)DAA。此種特殊的超敏感性可能與遺傳因素，如個(gè)體組織相溶性抗原(HLA)類型或骨髓內(nèi)某些涉及藥物生物轉(zhuǎn)化的單氧化酶缺陷有關(guān)。也可能與藥物在體內(nèi)的傾向性分布與特殊代謝途徑有關(guān)。造成骨髓DNA合成障礙，造血干細(xì)胞增生分化受阻。如：特殊敏感者應(yīng)用極小量氯霉素，也可于數(shù)月或數(shù)年后發(fā)生DAA，某些病例最終還可發(fā)展為白血病。推測(cè)為氯霉素分子上的硝基苯環(huán)被還原，形成對(duì)敏感個(gè)體有骨髓毒性的中間體，導(dǎo)致造血干細(xì)胞的損傷?，F(xiàn)氯霉素應(yīng)用日少，非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥已成為引起DAA的更常見原因。
1.3.3 藥物引起免疫反應(yīng)： 再生障礙性貧血的發(fā)生，除造血干細(xì)胞、微環(huán)境損傷外，免疫介導(dǎo)也是重要環(huán)節(jié)之一。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)再生障礙性貧血患者淋巴細(xì)胞 T8增加，T4/T8倒置，患者單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的抑制造血因子，如IFN、IL-2、TNF的增加等，也可能參與再生障礙性貧血的發(fā)生。總之，再生障礙性貧血患者細(xì)胞免疫、體液免疫功能均有異常，其與發(fā)病的關(guān)系也被免疫抑制劑治療再生障礙性貧血的良好療效所證實(shí)。藥物在誘發(fā)再生障礙性貧血免疫異常中的作用肯定存在，具體機(jī)制尚需深入研究。
1.4 DAA的臨床特點(diǎn)
1.4.1 可見于任何年齡。過(guò)去有類似服藥史者并不少見。每種藥物從服用到發(fā)生反應(yīng)的時(shí)間不定。雖可發(fā)生在長(zhǎng)期持續(xù)用藥期間，但一般再生障礙性貧血的發(fā)生與末次用藥均有一段間隔期，多為幾周～幾個(gè)月，極少有超過(guò)6個(gè)月以上者。
1.4.2 再生障礙性貧血發(fā)生時(shí)，常無(wú)其他藥物過(guò)敏的表現(xiàn)。如有皮疹和其他變態(tài)反應(yīng)，常發(fā)生于血象變化之前，待再生障礙性貧血發(fā)生時(shí)，早已消退。
1.4.3 臨床表現(xiàn)與其他原發(fā)再生障礙性貧血大致相同。以貧血、出血、感染為主。也分急、慢兩型。出血與感染是主要死亡原因。死亡常發(fā)生于起病15個(gè)月之內(nèi)，最初3～6個(gè)月危險(xiǎn)性最高。急性型再生障礙性貧血死亡率高。
1.4.4 藥源性再生障礙性貧血及時(shí)停藥后，經(jīng)適當(dāng)治療多可緩慢恢復(fù)乃至痊愈。預(yù)后可能較一般原發(fā)性再生障礙性貧血好。所以對(duì)每一例新診斷的再生障礙性貧血均應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，尤其是服藥史，以確定是否為藥源性，并及時(shí)停藥。血象的恢復(fù)較慢，需數(shù)月至數(shù)年，特別是白細(xì)胞和血小板，可在血紅蛋白恢復(fù)正常數(shù)年之后，仍然持續(xù)偏低。
1.5 再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)
國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的仍為1987年第4屆全國(guó)再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會(huì)議修定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.5.1再生障礙性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：①全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。②一般無(wú)肝脾腫大。③骨髓至少一個(gè)部位增生減低或重度減低(如增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少)。骨髓小粒非造血細(xì)胞增多。骨髓活檢造血組織減少，脂肪組織增加。④能除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾??；如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、骨髓增生異常綜合征(MDs)，急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。⑤一般抗貧血治療無(wú)效。依椐上述標(biāo)準(zhǔn)診斷再生障礙性貧血后，再分急性或慢性型。
表1 可致DAA的藥物和化學(xué)物
藥物類別 確定可致DAA的藥物 可能引起DAA的藥物
抗生素 氯霉素、甲氧西林、磺胺類， 青霉素、鏈霉素、紅霉素、土霉素、四環(huán)素、兩性霉素
B、灰黃霉素、利福平
解熱鎮(zhèn)痛藥 保泰松、羥基保泰松、氨基比林、安乃近、阿斯匹林、 吲哚美辛、甲芬那酸
對(duì)乙酰氨基酚、美撒痛、索米痛、安痛定
抗癌藥 氮芥、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、長(zhǎng)春新/花
鹼、白消安、卡巴砷、有機(jī)砷類、博來(lái)霉素等
抗癲癇藥 苯妥英那、苯乙酰脲、美芬妥英、乙琥胺 撲米酮、三甲雙酮
抗糖尿病藥 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲硫咪唑
抗甲狀腺藥 卡比馬唑、甲基/丙基硫氧嘧啶、過(guò)氯酸甲
抗瘧疾藥 氯喹
鎮(zhèn)靜安眠藥 氯丙嗪、甲丙氨酯、氯氮、曲吡那敏、阿撲嗎啡
金屬類 金制劑 鉍、汞
殺蟲藥 DDT、有機(jī)磷
其他 苯、甲苯、三硝基甲笨、粘合劑、其他溶劑 染發(fā)劑、吲哚美辛、肝素、干擾素、青霉胺、乙胺嘧啶、
齊多夫定、他克莫司、色氨酸、米安色林、柳氮磺吡啶
1.5.2 急性再生障礙性貧血(SAA-Ⅰ型)診斷：①臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，貧血呈進(jìn)行性加劇，常伴嚴(yán)重感染和內(nèi)臟出血。②血象：除血紅蛋白下降較快外，須具備下列諸項(xiàng)中之兩項(xiàng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1％，絕對(duì)值＜15×109?L-1；白細(xì)胞明顯減少；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109?L-1：血小板＜20×109?L-1。③骨髓象：多部位增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞增多。如增生活躍須有淋巴細(xì)胞增多。骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多。
1.5.3 慢性再生障礙性貧血診斷：①臨床表現(xiàn)：發(fā)病緩慢，貧血、出血、感染均較輕。②血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板常較急性型為高。③骨髓象：三系或兩系減少，至少一個(gè)部位增生不良。如增生良好，紅系中常有晚幼紅(碳核狀)比例升高，巨核細(xì)胞明顯減少。骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增加。④病程中如病情惡化，臨床、血象、骨髓象與急性再生障礙性貧血相似，則稱為SAA-Ⅱ型。
1.6 DAA的治療
最重要的是及時(shí)找出致病藥物或可疑藥物并立即停用。其他治療措施與一般再生障礙性貧血相同。
1.7 DAA的預(yù)防
見總論DHD的預(yù)防。
藥源性溶血性貧血(DHA)
在藥物引起的血液學(xué)不良反應(yīng)中，DHA相對(duì)少見。據(jù)WHO藥物不良反應(yīng)國(guó)際監(jiān)督調(diào)查研究中心估計(jì)，DHA占主要藥源性血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的10％。
1 總論
1.1 發(fā)病機(jī)制及分類(表1)
表1 DHA的發(fā)病學(xué)分類
注：DOHA藥物氧化性溶血性貧血；DIHA藥物免疫性溶血；GSH還原型谷胱甘肽；CNSHA(D)慢性非球形細(xì)胞性溶血性貧血；GSH-syn還原型谷胱甘肽合成酶；GSSG氧化犁谷胱甘肽；GSSG-R谷胱甘肽還原酶；GSH-Px還原型谷胱甘肽氧化酶；γ-CC-syn γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶；NADPH還原型輔酶Ⅱ；Met-Hb高鐵血紅蛋白血癥
1.1.1 藥物氧化性溶血 多為急性溶血。見于遺傳性紅細(xì)胞酶缺乏和某些血紅蛋白分子病。患者紅細(xì)胞對(duì)特定藥物或其代謝產(chǎn)物的氧化性應(yīng)激極為敏感，易至功能損傷，紅細(xì)胞壽命縮短。人每天約有3％的血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)镸et-Hb，持續(xù)產(chǎn)生少量活性氧。所以說(shuō)紅細(xì)胞是活性氧的最佳發(fā)源地，又是活性氧的最佳標(biāo)靶。以下情況將導(dǎo)致紅細(xì)胞損傷：
紅細(xì)胞氧化應(yīng)激之強(qiáng)度超過(guò)其正常的還原能力；
紅細(xì)胞內(nèi)還原能力缺陷，即使輕度氧化應(yīng)激也無(wú)法抵御，如G-6PD缺乏；
紅細(xì)胞血紅蛋白的結(jié)構(gòu)異常，盡管其還原潛力正常，對(duì)氧化應(yīng)激也非常敏感，如不穩(wěn)定血紅蛋白病；
1.1.2 藥物免疫性溶血 通過(guò)各種免疫機(jī)制，引起抗體介導(dǎo)的溶血。
凡進(jìn)入機(jī)體后能產(chǎn)生特異免疫反應(yīng)的物質(zhì)稱抗原。多數(shù)抗原的分子量＞5000。而一般藥物是分子量＜1000以下的簡(jiǎn)單化合物，本身并無(wú)免疫原性，須與蛋白質(zhì)等載體大分子結(jié)合，構(gòu)成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合體，才能誘發(fā)相應(yīng)藥物之特異抗體生成。生理情況下，此種復(fù)合體將被機(jī)體溶解破壞。少數(shù)人可通過(guò)免疫反應(yīng)引起溶血，稱為藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血。
DIHA抗體按性質(zhì)不同，可分為兩大類：
抗體直接針對(duì)藥物，除非有藥物同時(shí)存在，否則不會(huì)引起溶血；
自身免疫性溶血性貧血，抗體作用于紅細(xì)胞內(nèi)在抗原，即使無(wú)藥物存在，血清中的自身抗體也會(huì)引起溶血。
1.1.3 非免疫性溶血反應(yīng) 為劑量相關(guān)性。達(dá)到一定劑量后，可引起大多數(shù)人的溶血。如：長(zhǎng)期應(yīng)用非那西丁引起的“止痛劑濫用綜合征”(Analgesic-abuse syndrome)，查無(wú)免疫學(xué)及氧化性溶血的證據(jù)。患者有頭痛、彌漫性胃腸道潰瘍、腎病、精神障礙及輕度脾大。溶血與腎損害程度密切相關(guān)。外周血片顯示球形紅細(xì)胞及嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞增多，常伴紅細(xì)胞碎片，不規(guī)則固縮，和咬損細(xì)胞(hitten outcell)。還可有高鐵血紅蛋白血癥(Met-Hb)及變性珠蛋白小體(Heinz＇body)。
1.2 DHA的臨床表現(xiàn)
不論哪種DHA，均應(yīng)有與溶血相關(guān)的用藥史或發(fā)病相關(guān)的家族史或既往史。
1.2.1 分型 與其他溶血病相同，依病程緩急臨床可分為兩型。①急性型：起病急，病情重，病程短。常伴有寒戰(zhàn)、高熱、胸悶煩躁、頭痛背痛身痛、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等。貧血重，進(jìn)展快，常伴有明顯黃疸。可導(dǎo)致休克、心功能不全，神志模糊乃至昏迷。因急性型溶血部位多在血管內(nèi)，常有血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿，尿呈深棕色或棕褐色，重至腎功能衰竭。肝脾腫大常不明顯。②慢性型：起病緩，病情輕，病程長(zhǎng)。全身癥狀輕，僅有蒼白、乏力、頭暈、氣短。病程中?？梢蚰承┱T因?qū)е氯苎又?溶血危象(再生障礙危象)。慢性型溶血多為血管外溶血，有明顯的肝脾腫大。常無(wú)血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿，貧血和黃疸也不如急性型明顯。因長(zhǎng)期高膽紅素血癥，可導(dǎo)致膽汁淤滯性肝硬化，膽結(jié)石，頑固的下肢潰瘍。
1.2.2 臨床分期 ①急性溶血期：約7～12天。于用藥后1～2日起病。出現(xiàn)頭暈頭痛，惡心嘔吐，繼之發(fā)熱，黃疸，腰背痛，尿呈茶色至醬油色不等，同時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蛟龈?。嚴(yán)重者出現(xiàn)少尿無(wú)尿，乃至腎功能衰竭而死亡。②恢復(fù)期：約10～40天。貧血逐漸恢復(fù)，網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增高，黃疸消退，尿色變淺，然后網(wǎng)織紅細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常。③平衡期或抵抗期：臨床恢復(fù)至溶血前狀態(tài)。部分DHA有自限性。衰老紅細(xì)胞破壞后，由于新生紅細(xì)胞的酶活性高，溶血終止，即使再用同樣劑量的藥物也不引起溶血。如果藥物劑量增加，可再發(fā)溶血，但病情較第一次輕。
1.3 DHA的實(shí)驗(yàn)室檢查確定有無(wú)溶血，須有兩方面的證據(jù)
1.3.1 紅細(xì)胞破壞增加的證據(jù)：①紅細(xì)胞生存時(shí)間縮短：正常51Cr標(biāo)記的紅細(xì)胞生存時(shí)間，其t1/2為25～32天。②間接膽紅素增高，尿膽原增加，尿膽紅素陰性。③血漿游離血紅蛋白增加(正常1～5mg?dl-1)。血清結(jié)合珠蛋白降低或消失(正常70～150mg?dl-1)。出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥。④血片出現(xiàn)異形紅細(xì)胞：球形、破碎紅細(xì)胞等。
1.3.2 紅細(xì)胞代償性增生的證據(jù)：①血象：不同程度的貧血，紅細(xì)胞壓積下降，但網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增加(正常值0.5％～1.5％，絕對(duì)值24～84×109?L-1)。②骨髓象：增生性貧血。紅系明顯增生，粒/紅比例下降或倒置，出現(xiàn)紅系增生群。紅細(xì)胞有絲分裂多見。紅系中以中/晚幼紅細(xì)胞增生為主。
1.4 DHA的治療
立即停用誘發(fā)溶血的藥物。其他各型溶血的治療措施與其它的溶血性貧血相同。
2 DHA各論
2.1 藥物氧化性溶血性貧血(DOHA)
2.1.1 6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)缺乏癥：由于紅細(xì)胞G-6PD活性降低和/或酶性質(zhì)改變，導(dǎo)致以氧化性溶血為主要表現(xiàn)的一組異質(zhì)性疾病。是由于編碼G-6PD氨基酸序列的G-6PD結(jié)構(gòu)基因異常，導(dǎo)致G-6PD合成量減少，酶穩(wěn)定性降低，或G-6PD對(duì)底物的親和力減弱，導(dǎo)致酶功能不足，對(duì)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的抑制過(guò)度敏感。目前已鑒定出400余種生化變異型，新的變異型還在不斷發(fā)現(xiàn)，是遺傳性酶缺乏性溶血中最常見者。屬X性聯(lián)不完全顯性遺傳，遍布于世界各民族，而東南亞、非洲、地中海沿岸為高發(fā)區(qū)。正常G-6PD一般為B型(B+)。中國(guó)人除B+外，也有G-6PD同工酶D變異型，如臺(tái)灣4型，廣東2型，客家2型，類Panay型等。
①溶血機(jī)制：正常G-6PD B型體內(nèi)半衰期為62天，活性隨細(xì)胞老化而減低。由于G-6PD缺乏，通過(guò)磷酸戊糖旁路生成的NADPH不足，GSSG和GSS-Hb不能被谷胱甘肽還原酶(CR)還原，導(dǎo)致GSH降低，紅細(xì)胞的抗氧化能力(包括過(guò)氧化氫酶Cat/過(guò)氧化物酶GSHPx等)下降，易受氧化劑損害導(dǎo)致血紅蛋白變性，紅細(xì)胞可變形性降低而遭破壞。
②引起G-6PD缺乏癥溶血的藥物，(表2)。
表2 引起G-6PD缺乏癥溶血的藥物
③G-6PD缺乏癥的臨床特點(diǎn)：大部分G-6PD缺乏癥患者平時(shí)無(wú)任何癥狀，只有在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生溶血，所以貧血多為發(fā)作性，具有DHA共同的臨床特點(diǎn)。某些G-6PD缺乏癥的特殊變異型可導(dǎo)致先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血(CNSHA)。這是此類溶血性貧血的共同表現(xiàn)。其特點(diǎn)為紅細(xì)胞形態(tài)正常，鹽水滲透脆性正常，血紅蛋白無(wú)異常，抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，紅細(xì)胞壽命縮短，一般脾切除治療無(wú)效。
同一種藥物如氯霉素，對(duì)G-6PD缺乏程度不同的患者，是否引起貧血以及導(dǎo)致貧血的程度可以不同。另外，同一G-6PD變異型的不同患者，用同一種藥物的反應(yīng)也不同：一些患者可導(dǎo)致DHA，而另一些患者則表現(xiàn)正常。
由于氧化應(yīng)激的情況不同，G-6PD缺乏癥患者通常分為五種類型：藥物性溶血、感染性溶血、蠶豆病、先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血和G-6PD缺乏所致新生兒黃疸。
④G-6PD缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查：除能確定溶血的試驗(yàn)外，在氧化性損傷的早期(服藥后1～2天)，紅細(xì)胞內(nèi)即可出現(xiàn)Heinz小體并逐漸增多，約7～12天后進(jìn)入恢復(fù)期。G-6PD缺乏的特異性篩選試驗(yàn)有：高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)、抗壞血酸氰化物試驗(yàn)、硝基四氮唑藍(lán)試驗(yàn)、螢光斑點(diǎn)試驗(yàn)、G-6PD活性定量測(cè)定以及細(xì)胞化學(xué)染色法。
2.1.2 其他遺傳性酶缺乏疾病引起的氧化性溶血：如GSH缺乏、GSH-Px缺乏、GSH-syn缺乏等?？杀憩F(xiàn)為慢性非球形細(xì)胞性溶血性貧血，臨床表現(xiàn)與G-6PD缺乏類似。
2.1.3 不穩(wěn)定血紅蛋白病 ①不穩(wěn)定血紅蛋白是由于珠蛋白肽鏈氨基酸序列突變，導(dǎo)致血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，發(fā)生變性、沉淀的一種異常血紅蛋白。屬常染色體顯遺傳。
不穩(wěn)定血紅蛋白有百余種，所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)差異很大，從重度貧血到全無(wú)癥狀。多數(shù)不穩(wěn)定血紅蛋白病由于骨髓紅系代償性增生而無(wú)貧血或僅有輕度貧血。當(dāng)感染或用氧化劑類藥物時(shí)，可誘發(fā)溶血急性發(fā)作，常因此而確診。當(dāng)誘因解除后，溶血即停止。少數(shù)患者不穩(wěn)定血紅蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，而臨床上并無(wú)溶血。
②不穩(wěn)定血紅蛋白的特殊試驗(yàn)室檢查：異丙醇試驗(yàn)：除不穩(wěn)定血紅蛋白外，也可使血紅蛋白F沉淀，應(yīng)注意鑒別。熱變性試驗(yàn)：易有假陽(yáng)性，須作對(duì)照。乙酰苯肼試驗(yàn)：0.1％乙酰苯肼在37℃下溫育2～4h，可誘發(fā)變性珠蛋白小體形成。高鐵血紅蛋白檢查：幾種不穩(wěn)定血紅蛋白的高鐵血紅蛋白濃度達(dá)5％，經(jīng)37℃溫育24～48h后，可增高到20％～30％，并可發(fā)生紫紺。
2.1.4 其他化學(xué)物質(zhì)所致溶血性貧血(HA) 這些物質(zhì)所導(dǎo)致的氧化物強(qiáng)度，超過(guò)了正常或病態(tài)紅細(xì)胞(如G-6PD缺乏紅細(xì)胞)的還原能力，所以引起氧化性溶血。
①本身具有氧化作用的化學(xué)物質(zhì)引起HA：此類物質(zhì)有數(shù)十種，以磺胺類、呋喃類、水楊酸類、芳香族化合物引起的HA為多見。氯凈化水后產(chǎn)生氧化作用很強(qiáng)的氯胺，可使血液透析病人發(fā)生溶血。高壓純氧的吸入也可能導(dǎo)致溶血。
此類化學(xué)物質(zhì)可通過(guò)自身的氧化作用或產(chǎn)生氧自由基、過(guò)氧化物等活性氧導(dǎo)致溶血。當(dāng)氧化劑用量過(guò)大或因腎功能不全等原因使細(xì)胞內(nèi)活性氧含量超過(guò)其最高還原能力時(shí)，血紅蛋白產(chǎn)生變性，生成Heinz＇小體，紅細(xì)胞膜損傷，導(dǎo)致氧化性溶血。此類溶血發(fā)生在血管外-肝脾等單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，因而外周血的紅細(xì)胞中不易見到Heinz＇小體，重癥患者血片中可以見到。
臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查除具有一般溶血的特點(diǎn)外，由于Heinz＇小體的生成和巨噬細(xì)胞的吞噬，外周血片中可見到咬損細(xì)胞(又稱蟲蝕細(xì)胞，Bite Cell)，半影細(xì)胞(hemighost)或偏心細(xì)胞(eccentrocyte)。這些細(xì)胞的出現(xiàn)提示嚴(yán)重的氧化損傷。
②其他化學(xué)物質(zhì)引起與氧化機(jī)制有關(guān)的溶血
銅：如Wilson病、誤服大量硫酸銅、透析液堿性太強(qiáng)，使管道中的銅溶入血液等因素，使血銅濃度過(guò)高并進(jìn)入紅細(xì)胞，通過(guò)氧化作用損傷紅細(xì)胞。同時(shí)還能滅活糖代謝中的酶(如G-6PD，PK等)，使紅細(xì)胞的還原能力下降。
砷：導(dǎo)致砷中毒的無(wú)色氣體砷化氫(又名胂)，在紅細(xì)胞中被血紅蛋白固定生成氧化砷，與紅細(xì)胞膜的巰基結(jié)合導(dǎo)致溶血。急性型接觸胂后2～24h發(fā)病。主要有腹痛、惡心嘔吐、貧血、黃疸、醬油尿等血管內(nèi)溶血的表現(xiàn)，重者可發(fā)生急性腎功能衰竭。病死率可高達(dá)22.5％?？刹捎脫Q血療法治療。慢性型砷中毒(如冶金工人)有嚴(yán)重的溶血性貧血，停止接觸后溶血性貧血可迅速消失。
鉛：鉛中毒可導(dǎo)致卟啉代謝紊亂，推測(cè)其尚可抑制紅細(xì)胞能量代謝，從而改變紅細(xì)胞膜的可變形性，導(dǎo)致溶血。
其他：水：手術(shù)中用大量蒸溜水沖洗患者創(chuàng)面或淡水中的溺水者，由于大量水進(jìn)入血循環(huán)可導(dǎo)致溶血。兩性霉素B可與紅細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)合，使膜通透性增加，鈉離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，偶可引起溶血。低磷血癥常由抗酸治療、酗酒、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良、靜脈或口服高營(yíng)養(yǎng)而補(bǔ)磷不足引起。細(xì)胞內(nèi)磷酸化減少，糖酵解重度受抑，紅細(xì)胞內(nèi)ATP及2，3-二磷酸甘油酸缺乏，氧與血紅蛋白親合力增加，可變形性降低而溶血。同時(shí)還可伴有乏力、厭食、感覺異常如口周或肢端刺痛等，重者可至昏迷。腦電圖、肌電圖也有相應(yīng)改變。低磷血癥糾正后溶血即可消失。
2.2 藥源性免疫性溶血性貧血(DIHA)
2.2.1 能引起直接抗人球蛋白試驗(yàn)(DAT)陽(yáng)性和DIHA的藥物(表3)。
2.2.2 DIHA按免疫機(jī)制不同可分為四類，其溶血機(jī)制及臨床表現(xiàn)不同：
①自身抗體型：血清中的抗體可與自身紅細(xì)胞作用，與藥物存在與否無(wú)關(guān)。代表藥物為甲基多巴。Worlledge于1966年首先報(bào)道，1969年綜合文獻(xiàn)后又提出，用甲基多巴后發(fā)生無(wú)癥狀的DAT陽(yáng)性者幾乎達(dá)15％，多為IgG，少見C3。DAT的陽(yáng)性與用藥總劑量無(wú)關(guān)，但每日劑量超過(guò)2.25g時(shí)更易發(fā)生。其機(jī)制可能為藥物改變了紅細(xì)胞膜上Rh抗原的蛋白結(jié)構(gòu)，使之產(chǎn)生能與其交叉反應(yīng)的抗體。在體外，從患者血清和紅細(xì)胞膜上得到的抗體，在無(wú)藥物存在的情況下，與自身免疫性HA的特發(fā)性抗體相似，能直接與正常紅細(xì)胞起反應(yīng)。一般在甲基多巴用后3～6個(gè)月發(fā)生溶血，也有報(bào)道3年后才發(fā)現(xiàn)。停止用藥后DAT轉(zhuǎn)陰約須6～12個(gè)月(有報(bào)道1～24個(gè)月不等)，個(gè)別病例即使繼續(xù)用藥，DAT也可陰轉(zhuǎn)。服用甲基多巴后發(fā)生溶血者僅1％。發(fā)病緩慢，貧血多為輕度至中度。少數(shù)病例尚可引起抗核抗體與LE細(xì)胞陽(yáng)性。前者陽(yáng)性率11％～15％，多為女性，后者5％，但患者多無(wú)SLE的臨床表現(xiàn)。
誘發(fā)自身抗體型DIHA的藥物還有左旋多巴，用藥者約10％DAT陽(yáng)性，少數(shù)可表現(xiàn)為DIHA。其中尚有部分患者同時(shí)有抗核抗體及類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。甲芬那酸化學(xué)結(jié)構(gòu)雖與甲基多巴無(wú)關(guān)聯(lián)，但少數(shù)患者服用后也可引起DAT陽(yáng)性及DIHA。普魯卡因酰胺偶可引起DAT陽(yáng)性及輕度溶血。其他還有布洛芬、西咪替丁、甲苯乙基丙酰脲、氟苯丙胺、氯丙嗪等。
表3 引起DAT陽(yáng)性和DIHA的藥物
②半抗原型(藥物吸附型或青霉素型)：1958年首先由Ley報(bào)道，至今已有數(shù)十例。青霉素是一種原型藥(Pdototype drug)，當(dāng)使用大劑量(約1200-1500萬(wàn)U/d-1)并持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間(曾有1例報(bào)告持續(xù)用藥28天)后可發(fā)生溶血。青霉素被覆于紅細(xì)胞表面，類似于半抗原，與紅細(xì)胞膜及血清蛋白質(zhì)形成全抗原，所產(chǎn)生的抗體(主要為IgG)僅與吸附在紅細(xì)胞膜上的藥物發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞，對(duì)正常紅細(xì)胞無(wú)作用。氨芐西林、甲氧西林、頭孢噻啶也可產(chǎn)生類似抗體，但效價(jià)很低。藥物吸附機(jī)制見圖1。
圖1 藥物吸附機(jī)制
臨床有既往用藥史，通常于用藥7～10天后發(fā)病。也可發(fā)生于長(zhǎng)期用藥過(guò)程中。部分患者發(fā)生溶血前可能有發(fā)熱、皮疹等藥物過(guò)敏癥狀。一般溶血發(fā)生較快，為血管外溶血，所有患者DAT均呈強(qiáng)陽(yáng)性。停藥數(shù)日至數(shù)周后溶血停止，DAT也漸陰轉(zhuǎn)。血象除溶血變化外，少數(shù)病人可有球形紅細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞增多。
③免疫復(fù)合物型：1954年，Harris首例報(bào)道用stibophin后突發(fā)血管內(nèi)溶血。此后報(bào)道引起類似溶血的藥物多達(dá)十余種，如對(duì)氨基水楊酸、異煙肼、利福平、奎尼丁、奎寧、非那西丁、氨基比林、氯丙嗪、胰島素、柳氮磺吡啶等。
溶血的機(jī)制為：首次用藥時(shí)，藥物作為半抗原與血清蛋白結(jié)合成為完全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體(多為IgM，亦可為IgG)。再次應(yīng)用該藥時(shí)，此抗原一抗體形成免疫復(fù)合物吸附于紅細(xì)胞膜上，并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致紅細(xì)胞在血管內(nèi)溶血(圖2)。由于藥物與抗體結(jié)合的親合力超過(guò)了與紅細(xì)胞膜的結(jié)合力，藥物-抗體復(fù)合物易脫落后再與其他紅細(xì)胞結(jié)合。因此，只須少量藥物即可引起大量紅細(xì)胞破壞，使血管內(nèi)溶血持續(xù)進(jìn)行。鑒于免疫復(fù)合物與細(xì)胞結(jié)合松散，此型溶血又稱為無(wú)辜旁立受害者型(Innobystander type)。停用藥物，溶血可很快消失，血象2～3周內(nèi)恢復(fù)正常。Dausset及Conta于1967年曾指出：引起免疫復(fù)合物型DIHA的一些藥物如對(duì)氨基水楊酸、奎尼丁、奎寧、非那西丁、柳氮磺吡啶等，有時(shí)也可引起免疫性血小板或粒細(xì)胞減少，但同時(shí)引起免疫性HA和血小板減少者罕見。
臨床表現(xiàn)多為急性發(fā)作的血管內(nèi)溶血?；颊哂泻畱?zhàn)、高熱、嘔吐、腰痛，重者可發(fā)生急性腎功能衰竭、休克、彌散性血管內(nèi)凝血。
圖2 免疫復(fù)合物型DIHA溶血機(jī)制
實(shí)驗(yàn)室檢查：
重度貧血，可見較多球形紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板正?；蛟龆唷?br> 血管內(nèi)溶血的表現(xiàn)。
血清學(xué)檢查；DAT C3陽(yáng)性，但抗體陰性。如加入藥物或服藥后患者的血清抗體也可陽(yáng)性。血清抗體與藥物可使體外經(jīng)酶處理的正常紅細(xì)胞發(fā)生溶血?？贵w多為IgM，常須結(jié)合補(bǔ)體。上述三種類型DIHA發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)見表4。
表4 三種類型DIHA發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查一覽表
④非免疫性蛋白吸附型(也稱頭孢菌素型)：
頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林等均能與紅細(xì)胞膜牢固地結(jié)合，使膜的抗原決定簇發(fā)生變化，從而能非免疫性地吸附蛋白質(zhì)。在體外，被頭孢菌素致敏的紅細(xì)胞與正常血漿共同孵育，可見到此種紅細(xì)胞吸附了大量血漿蛋白質(zhì)：包括IgG，IgA，IgM，α1抗胰蛋白酶，α2巨球蛋白，C3，C4，和纖維蛋白原等。由于β與γ球蛋白被吸附，導(dǎo)致紅細(xì)胞抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性(圖3)。
圖3 非免疫蛋白吸附型溶血機(jī)制
2.2.3 DIHA的治療 DIHA最重要的治療措施是立即停用誘發(fā)溶血的藥物。除自身抗體型DIHA外，溶血可在停藥后幾天至幾周內(nèi)消失，預(yù)后多良好。腎上腺皮質(zhì)激素僅對(duì)自身抗體型有效。
藥源性巨幼細(xì)胞性貧血(DMA) 藥源性白細(xì)胞減少癥(D-LP)和粒細(xì)胞缺乏癥(D-AGC) 藥源性出血性疾病藥源性血液病(四)
凡能直接或間接影響細(xì)胞DNA合成酶系統(tǒng)的藥物，均有可能引起紅細(xì)胞巨幼變：由于細(xì)胞DNA復(fù)制障礙，細(xì)胞核不能正常發(fā)育成熟，核分裂受阻，造成核發(fā)育晚于胞漿。此種異常不但影響紅細(xì)胞，也影響粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞及一切更新型細(xì)胞，包括消化道黏膜上皮細(xì)胞。巨幼細(xì)胞性貧血患者的骨髓增生明顯活躍，幼稚細(xì)胞紅系巨幼變，粒系巨型變，巨核細(xì)胞核分葉過(guò)多；外周血全血細(xì)胞減少，貧血為大細(xì)胞高色素性，中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多；常伴有消化道癥狀及黃疸。
巨幼細(xì)胞性貧血主要病因有：葉酸缺乏、維生素B12缺乏、藥物性、酶缺陷等。
1 DMA的發(fā)病機(jī)理
1.1 缺乏維生素B12、葉酸的DMA
在DNA胸腺嘧啶的合成中，須葉酸還原輔酶-5，10-亞甲基四氫葉酸。而后者的合成中，維生素B12、葉酸和吡哆辛均有相互作用，其中任何一種缺乏，均可引起細(xì)胞DNA合成障礙。藥物可影響葉酸、維生素B12的吸收或使其利用障礙。引起葉酸缺乏的藥物，如抗癲癇藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、柳氮磺吡啶、乙胺嘧啶、氨苯蝶啶、甲氧芐啶、聯(lián)脒化物、異煙肼、環(huán)絲氨酸、格魯米特、口服避孕藥、乙醇等。引起維生素B12缺乏的藥物有新霉素、二甲雙胍、苯乙雙胍、秋水仙鹼、對(duì)氨水楊酸、麻醉藥氧化亞氮等。以上藥物引起的巨幼細(xì)胞性貧血，用葉酸、維生素B12治療有效。
1.2 細(xì)胞毒藥物引起的巨幼細(xì)胞性貧血
此類患者血中的葉酸、維生素B12含量正常，用其治療無(wú)效，只有停用誘發(fā)劑后方可緩慢恢復(fù)。細(xì)胞毒藥物并不直接破壞葉酸、維生素B12，而是通過(guò)對(duì)葉酸、嘧啶、嘌呤的拮抗作用，抑制細(xì)胞DNA合成，導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血。如某些抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗病毒藥可干擾核苷酸的生物合成及其間的生物轉(zhuǎn)變，從而影響細(xì)胞DNA的合成。
與胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)生物合成有關(guān)的步驟及其藥物抑制的關(guān)系見圖1。
1.2.1 葉酸拮抗劑 以甲氨蝶呤(MTX)為代表，白消安亦屬此類。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能和葉酸還原酶結(jié)合，阻止葉酸還原成四氫葉酸，使一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移受阻，不能進(jìn)一步合成嘌呤類核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸，而此二者都是組成DNA所必須的。
1.2.2 嘌呤拮抗劑 以6-巰基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤(TG)為代表。6-MP的結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似。在細(xì)胞DNA和RNA的合成過(guò)程中，嘌呤前體需在四氫葉酸輔酶的參與下合成肌苷酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸并參與核酸合成。6-MP阻止前體形成肌苷酸及肌苷酸的轉(zhuǎn)變，從而抑制細(xì)胞分裂增殖。
1.2.3 嘧啶拮抗劑 嘧啶拮抗劑阿糖胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)與胞嘧啶核苷相似，通過(guò)抑制細(xì)胞DNA聚合酶的活性、抑制二磷酸胞苷(CDP)還原為脫氧CDP以及使細(xì)胞DNA變性等環(huán)節(jié)，影響核酸代謝。環(huán)胞苷的代謝產(chǎn)物為阿糖胞苷。羥基脲則阻滯胞嘧啶酸還原為脫氧胞嘧啶酸，從而抑制DNA的合成。
2 可引起細(xì)胞巨幼變的藥物(表1)
3 臨床癥狀
貧血為大細(xì)胞高色素性，進(jìn)展緩慢。頭暈、乏力，皮膚黏膜蒼白，活動(dòng)時(shí)心悸氣短。典型者有鮮牛肉舌(舌炎，舌面舌體呈鮮紅色)，鏡面舌(舌乳頭萎縮而光滑)，舌面或邊緣可有淺潰瘍。胃腸道黏膜萎縮，導(dǎo)致惡心、腹脹、腹瀉、消化不良，并有間接膽紅素增高。Vit B12缺乏的病人可因丙酸分解代謝產(chǎn)物積聚產(chǎn)生神經(jīng)后索、側(cè)索的病變，導(dǎo)致感覺障礙等神經(jīng)癥狀。
4 治療
立即停用致病藥物，輔以相應(yīng)的葉酸或甲酰四氫葉酸鈣、Vit B12治療。
圖1 與胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)生物合成有關(guān)的步驟及其藥物抑制的關(guān)系
表1 可引起細(xì)胞巨幼變的藥物
續(xù)表
藥源性鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血(DSA)
鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血(SA)是由于各種不同原因?qū)е卵t素合成障礙，鐵利用不良并伴有紅細(xì)胞無(wú)效性生成的一種小細(xì)胞低色素性貧血。其共同特點(diǎn)為骨髓內(nèi)鐵粒幼紅細(xì)胞增多并出現(xiàn)環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞，血清鐵增高，細(xì)胞外鐵顯著增多。
1 SA分類
依病因不同可分為
1.1 遺傳性
1.2 獲得性
1.2.1 特發(fā)性SA
1.2.2 繼發(fā)性SA 并不少見。有報(bào)道70例SA，原發(fā)性與繼發(fā)性者所占比例相同，而遺傳性者只占10％。已知有多種原因：
①藥物或毒物：毒物，如慢性乙醇中毒的貧血，其中約25～30％為SA。乙醇可直接抑制線粒體內(nèi)的代謝，也可抑制血紅素合成的多個(gè)環(huán)節(jié)。禁酒后數(shù)周貧血可消失。重金屬鉛可抑制血紅素及卟啉代謝的多種酶類，因此慢性鉛中毒病人可發(fā)生SA。完全胃/腸外營(yíng)養(yǎng)而未補(bǔ)充銅可導(dǎo)致銅缺乏。體內(nèi)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，含銅酶的減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞線粒體內(nèi)鐵代謝障礙等因素也可導(dǎo)致SA。
②其他疾?。喊匝装Y(某些風(fēng)濕病、感染)、溶血性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血、淋巴組織或骨髓增殖性疾病、惡性腫瘤(如前列腺癌)、甲狀腺病、尿毒癥、卟啉病、低體溫(蛋白質(zhì)進(jìn)入線粒體減少，血紅素合成和體內(nèi)過(guò)量蓄積，形成粗大濃密的鐵顆粒，圍繞細(xì)胞核周排列，成為環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞(鐵顆粒需6個(gè)以上，繞核1/2周以上)。
2 可誘發(fā)SA的藥物
抗結(jié)核藥(異煙肼、環(huán)絲氨酸、吡嗪酰胺)連用4～6周后少數(shù)患者可發(fā)生SA，加用大劑量Vit B6后貧血逐漸緩解。氯霉素(可抑制線粒體內(nèi)的蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞色素及其氧化酶的生成)、硫唑嘌呤、氮芥、苯丙酸氮芥等藥在個(gè)別病人也可引起SA。大劑量長(zhǎng)期補(bǔ)鋅可由于腸道金屬硫蛋白與銅結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，阻止銅的吸收并促進(jìn)銅排泄，導(dǎo)致銅缺乏而產(chǎn)生SA，補(bǔ)銅或停用鋅后可漸恢復(fù)。
3 發(fā)病機(jī)制
轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵復(fù)合物緊靠原紅細(xì)胞的受體，通過(guò)不明機(jī)制引導(dǎo)鐵至細(xì)胞漿內(nèi)的不穩(wěn)定池，一部分鐵以鐵蛋白形式儲(chǔ)存，另一部分進(jìn)入線粒體基質(zhì)，經(jīng)過(guò)一系列酶的作用形成原卟啉。卟啉合成的第一步為甘氨酸與琥珀酰輔酶結(jié)合成δ-氨基γ-酮戊酸(ALA)。吡哆醇(Vitamin B6)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩锘钚缘?-磷酸吡哆醛(PLP)，是ALA合成中不可缺少的輔酶。通過(guò)線粒體中的鐵螯合酶，將亞鐵離子嵌入原卟啉環(huán)形成血色素，與核糖體中產(chǎn)生的珠蛋白結(jié)合形成血紅蛋白。
線粒體的主要功能是參與氧化過(guò)程，為許多化學(xué)反應(yīng)與傳遞系統(tǒng)提供能源-ATP。線粒體在血紅素合成中有重要作用，卟啉代謝和血紅素合成中的一些酶的缺乏，將導(dǎo)致非血紅蛋白鐵在有核紅細(xì)胞線粒體內(nèi)過(guò)量蓄積，形成粗大濃密的鐵顆粒，圍繞細(xì)胞核周排列，成為環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞(鐵顆粒需6個(gè)以上，繞核1/2周以上)。
4 臨床表現(xiàn)
藥源性SA可出現(xiàn)貧血的多系統(tǒng)癥狀。臨床可相當(dāng)嚴(yán)重，甚至需要輸血。停藥或/和用Vit B6后，癥狀迅速緩解。
5 鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的診斷
5.1 貧血多明顯，呈低色素性。平均紅細(xì)胞體積大多降低，少數(shù)正常，個(gè)別升高。血涂片紅細(xì)胞呈雙向性(可有正常或不正常兩類紅細(xì)胞)，明顯大小不等，形態(tài)異常。網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板正常。
5.2 骨髓中紅系過(guò)度增生，鐵染色示細(xì)胞外鐵明顯增多，鐵粒幼紅細(xì)胞占80％～90％，其中環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞達(dá)15％以上。偶有紅細(xì)胞巨幼變，可能系合并葉酸缺乏所致。
5.3 血清鐵增高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯增加，血清鐵轉(zhuǎn)換率加快，鐵利用率減低。
5.4 診斷DSA必須有服用特定藥物或接觸有關(guān)化學(xué)物的明確歷史。
6 治療
一旦確診DSA，必須立即停用誘發(fā)藥物或毒物，并給以Vit B6及葉酸等治療，以幫助血色素恢復(fù)。
藥源性高鐵血紅蛋白血癥(D-MHb)
紅細(xì)胞內(nèi)有多種還原系統(tǒng)，如還原型輔酶Ⅰ/還原型輔酶Ⅱ(NADH/NADPH-MHb)還原酶，以及抗壞血酸、谷胱甘肽等還原性物質(zhì)，可以使正常血氧分壓下自動(dòng)氧化成的高鐵血紅蛋白還原，恢復(fù)攜氧功能。只有MHb的生成和還原速度相等，MHb的含量才能保持穩(wěn)定。由于先天或獲得性因素(主要為中毒或藥物所至)導(dǎo)致MHb含量超過(guò)2％時(shí)稱為高鐵血紅蛋白血癥(MHb)。如MHb含量超過(guò)15％即可有紫紺等臨床癥狀。
高鐵血紅蛋白血癥分為遺傳性和中毒性兩種。中毒性MHb血癥可由藥物及環(huán)境污染如：工業(yè)污染、農(nóng)業(yè)殺蟲劑、除草劑以及飲用受污染的水或進(jìn)食不新鮮的水果蔬菜、腌制食品等引起(表2)。除此類誘因外，病人的年齡(嬰幼兒易發(fā)生)、個(gè)體差異對(duì)發(fā)病均有影響。
表2 引起D-MHb的藥物及化學(xué)品
1 中毒性MHb血癥的臨床表現(xiàn)
發(fā)病多急性，也可為慢性。有接觸藥物、化學(xué)品或飲用污染水等誘因，特別是集體發(fā)病者更易診斷。輕癥者只表現(xiàn)為紫紺、頭痛、乏力等，病程呈一過(guò)性，祛除誘因后?？勺杂?。當(dāng)MHb超過(guò)40％時(shí)可有缺氧癥狀：心悸、氣短、呼吸困難等。當(dāng)MHb超過(guò)60％時(shí)可有意識(shí)障礙：嗜睡、木僵等。當(dāng)MHb超過(guò)70％時(shí)可危及生命，病人有虛脫大汗、昏迷乃至死亡。
2 實(shí)驗(yàn)室檢查
2.1 血常規(guī) 中毒性MHb病可有輕度貧血，藥物誘發(fā)者偶可伴溶血，紅細(xì)胞中出現(xiàn)Heinz小體。先天性MHb病一般無(wú)貧血，紅細(xì)胞數(shù)可代償性增加，血紅蛋白總量增加。
2.2 MHb的鑒定
2.2.1 簡(jiǎn)易法 MHb為巧克力色，不能攜帶氧氣，在空氣中不能還原為Hb。取一滴外周血于白紙上，觀察一分鐘，如遇氧氣血液由暗紅或棕褐色變?yōu)轷r紅色，說(shuō)明發(fā)紺由還原Hb即缺氧所致。如不變色可能為其他異常Hb，其中MHb呈巧克力樣棕褐色，硫化Hb為藍(lán)褐色，先天性高鐵血紅蛋白血癥伴異常血紅蛋白M(Hb M)生成MHb也呈巧克力色，但Hb M為常染色體顯性遺傳性疾病，在血紅蛋白電泳時(shí)可出現(xiàn)異常區(qū)帶，而MHb病血紅蛋白電泳正常。
2.2.2 分光鏡下觀察或分光光度計(jì)波長(zhǎng)掃描 MHb的吸收峰在618～630 mm之間。而硫化血紅蛋白(SHb)在607～620 mm之間。加入10％氰化鉀(或氰化鈉)或硫化銨后，MHb吸收光帶消失。而SHb一旦生成則不能被還原，吸收光帶不會(huì)消失。
2.2.3 MHb還原實(shí)驗(yàn) 血液中加少許入亞甲藍(lán)，置37℃水浴中30～60 min，MHb被還原，血色變紅。
3 診斷和鑒別診斷
3.1 診斷
藥物/毒物接觸史；臨床無(wú)心、肺、血紅蛋白異常等原因的發(fā)紺；上述實(shí)驗(yàn)室檢查呈陽(yáng)性。
3.2 鑒別診斷
3.2.1 缺氧性發(fā)紺 呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病的患者，當(dāng)血液中的還原Hb達(dá)到50 g/L時(shí)，病人可有缺氧性發(fā)紺。此類缺氧血一旦遇到空氣即可變?yōu)轷r紅色。
3.2.2 硫化血紅蛋白血癥 SHb一旦形成即不可逆轉(zhuǎn)，目前尚無(wú)特效治療。一些藥物/毒物既可引起MHb，也可引起SHb，實(shí)驗(yàn)室鑒別如上。
4 治療
輕癥脫離藥物/毒物接觸后可自愈，多在數(shù)小時(shí)或1～2日后恢復(fù)正常。可輔以維生素C 300～600mg/日；維生素B2 20～60 mg/日口服。
亞甲藍(lán)(美藍(lán))為特效藥。急性發(fā)作時(shí)，用1％亞甲藍(lán)，成人1 mg/kg，嬰兒2 mg/kg緩慢(超過(guò)5 min)靜脈推注，若1小時(shí)內(nèi)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)可重復(fù)給藥。亞甲藍(lán)累積量超過(guò)7 mg/kg時(shí)可出現(xiàn)中毒癥狀：呼吸困難，心前區(qū)痛，煩躁不安，恐懼，壓抑感，肌纖維震顫，持續(xù)性發(fā)紺甚至溶血發(fā)作。輕癥也可口服亞甲藍(lán)，每天100～300 mg，但對(duì)口腔及泌尿道黏膜有刺激癥狀。因亞甲藍(lán)首先在NADPH作用下，還原為還原型亞甲藍(lán)，才可進(jìn)一步使MHb還原。所以對(duì)G-6PD缺乏的患者，亞甲藍(lán)治療不但無(wú)效，反可誘發(fā)急性溶血，應(yīng)注意。病情嚴(yán)重而亞甲藍(lán)治療無(wú)效者，可考慮換血治療。
5 預(yù)后
中毒性MHb血癥的病程和預(yù)后與接觸誘發(fā)劑的種類、劑量、持續(xù)時(shí)間及病人的年齡、健康狀況有關(guān)。成年人若處理及時(shí)，一般預(yù)后良好，無(wú)后遺癥。嬰兒患者有一定危險(xiǎn)。美國(guó)統(tǒng)計(jì)了2000例嬰兒中毒性MHb血癥，死亡率約為10％。老年人或有其他器質(zhì)性疾病者，愈后可遺留某些智力或精神上的障礙。 藥源性血液病(五)
1 白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥概念
外周血白細(xì)胞(WBC)低于4x109/L時(shí)稱為白細(xì)胞減少癥(Leucopenia)。白細(xì)胞以中性粒細(xì)胞為主，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)成人低于2 x109/L，兒童低于1.5x109/L者稱為粒細(xì)胞減少癥(Neutropenia)。人的粒細(xì)胞數(shù)受多種因素影響，除遺傳、環(huán)境因素外，尚可因病人的年齡、活動(dòng)狀態(tài)而不同。當(dāng)ANC低于0.5x109/L時(shí)稱為粒細(xì)胞缺乏癥(Agranulocytosis)。引起粒細(xì)胞減少的病因很多，藥源性粒細(xì)胞減少癥是指特定藥物通過(guò)不同機(jī)制引起ANC選擇性減少或缺乏的病癥。
2 病因
引起粒細(xì)胞減少的原因分為遺傳性和獲得性兩種。前者少見，乃由造血干/祖細(xì)胞先天性的內(nèi)在缺陷所至。后者為獲得性的外在因素引起，如免疫性、感染后、藥物介導(dǎo)、脾亢、營(yíng)養(yǎng)不良等。
按照病因的作用部位不同，可分為：
2.1 作用于骨髓
導(dǎo)致骨髓造血干細(xì)胞損傷或成熟障礙
2.2 作用于外周血
如中性粒細(xì)胞由循環(huán)池轉(zhuǎn)換到邊緣池(假性減少)，嚴(yán)重細(xì)菌感染或惡性營(yíng)養(yǎng)不良等。
2.3 作用于血管外
如各種病原體的感染導(dǎo)致中性粒細(xì)胞利用增多、脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞破壞增多等。
3 發(fā)病機(jī)制
骨髓每天生成約1011個(gè)中性粒細(xì)胞，其分化成熟受多種因素調(diào)節(jié)，如造血生長(zhǎng)因子、黏附分子、白介素等。根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，中性粒細(xì)胞在骨髓中可分為干細(xì)胞池(多能造血干細(xì)胞→粒系祖細(xì)胞)、分裂池(原粒細(xì)胞→中幼粒細(xì)胞)、成熟儲(chǔ)存池(晚幼粒細(xì)胞→分葉核，其數(shù)量約為血液中的8～10倍)。外周血中約1/2在循環(huán)池、1/2在小血管壁的邊緣池，互相交換。中性粒細(xì)胞在外周血僅生存6～7個(gè)小時(shí)即進(jìn)入組織或炎癥部位。
中性粒細(xì)胞減少癥依其發(fā)病機(jī)制不同可分為：
中性粒細(xì)胞生成減少或缺陷：導(dǎo)致白細(xì)胞生成減少的藥如細(xì)胞毒性抗癌藥等；導(dǎo)致白細(xì)胞無(wú)效生成的藥如苯妥英鈉、乙胺嘧啶、撲米酮等。
中性粒細(xì)胞在血液或組織中破壞或消耗過(guò)多：如以保泰松為代表的某些解熱止痛藥、某些抗菌藥等。
中性粒細(xì)胞分布異常：如假性白細(xì)胞減少癥。藥源性粒細(xì)胞減少癥(D-NP)是粒細(xì)胞減少癥常見的原因。
3.1 藥物及其代謝產(chǎn)物的直接細(xì)胞毒作用
如抗腫瘤藥。為非選擇性、劑量相關(guān)性?？衫奂岸嗄茉煅杉?xì)胞、髓系祖細(xì)胞和一切更新迅速的細(xì)胞，如胃腸道上皮細(xì)胞。也可損傷骨髓的微環(huán)境。同時(shí)接受多種藥物治療、肝腎功能障礙、年邁代謝緩慢等均是易感因素。
3.2 藥物免疫性或過(guò)敏性粒細(xì)胞減少癥
此類粒細(xì)胞減少癥為選擇性、非劑量依賴性。一般存在既往用藥史，再次應(yīng)用同一藥物，早期即可發(fā)生。此類藥物在多數(shù)病人不引起粒細(xì)胞減少，僅在少數(shù)特異體質(zhì)的病人引起中性粒細(xì)胞減少，稱為特異質(zhì)藥物反應(yīng)(idiosyncratic drug reaction)。
藥物過(guò)敏性粒細(xì)胞減少常伴有皮疹、哮喘、水腫等過(guò)敏表現(xiàn)。誘發(fā)藥物如某些抗甲狀腺藥、抗癲癇藥、抗結(jié)核藥、抗高血壓藥、抗糖尿病藥、利尿藥及某些抗生素。
藥物免疫性粒細(xì)胞減少的免疫介導(dǎo)有兩種方式：一種以氨基比林為代表，半抗原藥物與白細(xì)胞蛋白結(jié)合成全抗原，產(chǎn)生能引起粒細(xì)胞凝集的抗體IgG、IgM。對(duì)粒細(xì)胞的破壞常需藥物的持續(xù)存在。另一種以奎寧為代表。免疫復(fù)合物一旦形成后，對(duì)粒細(xì)胞的破壞不再需要藥物的持續(xù)存在。
表1 引起中性粒細(xì)胞減少的藥物
4 臨床表現(xiàn)
藥源性粒細(xì)胞減少癥常發(fā)生在用藥后1～2周，有的可長(zhǎng)至用藥5～7周之后，但也可在用藥后數(shù)小時(shí)發(fā)病。通常在停藥數(shù)日后開始恢復(fù)。不同藥物引起粒細(xì)胞減少的潛伏期不同：如治療甲亢藥常于持續(xù)給藥4～8周后，而氨基比林可在用藥數(shù)十分鐘后引起免疫性粒細(xì)胞大量凝集破壞。氯霉素含有硝基苯基團(tuán)，對(duì)骨髓造血有毒性作用，其損害程度與劑量、療程密切相關(guān)。外周血中出現(xiàn)單核細(xì)胞和幼稚粒細(xì)胞是粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)的先兆。血象恢復(fù)時(shí)可出現(xiàn)反跳性白細(xì)胞增多，甚至出現(xiàn)粒細(xì)胞性類白血病反應(yīng)。在外周血除WBC和 ANC減少或缺乏外，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞增多。血紅蛋白及血小板常正常。骨髓粒系減少或缺乏，紅系、巨核系可正常，漿細(xì)胞等非造血細(xì)胞多見。臨床依ANC減少程度不同表現(xiàn)也不同。
白細(xì)胞減少癥：起病緩慢，部分病人可僅出現(xiàn)頭暈、乏力、易疲勞等非特異癥狀。對(duì)感染的易感性有很大的個(gè)體差異。
粒細(xì)胞缺乏癥：起病急，數(shù)日內(nèi)幾乎都有嚴(yán)重感染。可有寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、肌痛等。口咽部、直腸肛門可有壞死性潰瘍，導(dǎo)致咽痛、頜下及頸淋巴結(jié)腫痛。肺炎、肝脾腫大、黃疸等。如治療不及時(shí)或不當(dāng)，可迅速發(fā)展為膿毒血癥而危及病人生命。預(yù)后十分嚴(yán)重。
5 診斷
5.1 首先應(yīng)確定白細(xì)胞減少的程度(間隔6～12 h后復(fù)查以確認(rèn)之)。并查明有無(wú)感染合并癥?感染的嚴(yán)重度?確定粒細(xì)胞減少是否為感染本身引起的暫時(shí)性反應(yīng)?血片的白細(xì)胞分類甚為重要。如桿狀核細(xì)胞比例達(dá)到20％以上，提示骨髓有足夠的生成粒細(xì)胞能力。推測(cè)骨髓已經(jīng)進(jìn)入恢復(fù)期或粒細(xì)胞分布異常：移向邊緣池、血管外池?
5.2 詳細(xì)了解病史
既往有無(wú)類似發(fā)作史?家族史?有何基礎(chǔ)疾病?尤其是免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病或慢性感染的病史。
此次發(fā)作前有無(wú)接觸放射性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)及藥物史?如懷疑藥源性粒細(xì)胞減少，應(yīng)注意用藥與粒細(xì)胞減少的時(shí)間關(guān)系。
5.3 化驗(yàn)檢查
血常規(guī)應(yīng)注意是單純白細(xì)胞減少，還是合并有紅細(xì)胞或血小板減少?如有貧血應(yīng)注意網(wǎng)狀紅細(xì)胞數(shù)。血片中白細(xì)胞分類及細(xì)胞形態(tài)、胞漿內(nèi)中毒顆粒等也至關(guān)重要。骨髓片可了解全骨髓和粒細(xì)胞分裂增殖情況。必要時(shí)測(cè)定骨髓粒細(xì)胞儲(chǔ)存池、外周血粒細(xì)胞邊緣池(腎上腺素試驗(yàn))等。免疫學(xué)及有關(guān)感染、影像學(xué)的檢查。
6 治療
最重要的是及時(shí)停用可疑藥物。應(yīng)用G-CSF或GM-CSF、抗感染、支持療法等。
藥源性嗜酸粒細(xì)胞增多癥
1 概念
正常成人外周血嗜酸粒細(xì)胞占WBC的 O～4％，絕對(duì)值為0.05～9.45×109/L。(由于其計(jì)數(shù)有明顯的晝夜生理差異，應(yīng)以8 am的檢測(cè)為準(zhǔn))。如嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值＞0.45×109/L，比值＞4％時(shí)稱為嗜酸粒細(xì)胞增多癥?？捎啥喾N原因引起。依增多的程度不同可分為輕度(比值＜15％，絕對(duì)值＜1.5×109/L)、中度(比值15％～49％，絕對(duì)值1.5～5×109/L)和重度(比值50％～90％，絕對(duì)值＞5×109/L)。
嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生、釋放的調(diào)控在于T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2、γ-IFN， Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4、IL-5，二者均可產(chǎn)生GMCSF和IL-3，加速骨髓嗜酸粒細(xì)胞造血祖細(xì)胞的增殖，活化其功能，動(dòng)員其局部遷移。
嗜酸粒細(xì)胞增多有雙重意義：①.保護(hù)作用：殺傷寄生蟲。②.調(diào)控超敏反應(yīng)，抗炎癥介質(zhì)，防止其擴(kuò)散。③.持續(xù)的嗜酸粒細(xì)胞增多可導(dǎo)致組織損傷。
2 嗜酸粒細(xì)胞增多的病因
2.1 感染性
寄生蟲感染，其他如真菌、衣原體、鏈球菌、貓抓病等。
2.2 過(guò)敏性疾病
哮喘、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、急性藥物過(guò)敏性反應(yīng)等。
2.3 自身免疫性疾病、血液及實(shí)體腫瘤、胃腸道/呼吸道疾病、內(nèi)分泌疾病
如垂體功能減退、Addison病、慢性活動(dòng)性肝炎、胰腺炎、細(xì)胞因子治療反應(yīng)、中毒反應(yīng)等。
2.4 特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征
3 引起嗜酸粒細(xì)胞增多的藥物
3.1 抗菌藥
頭孢菌素類：青霉素類；紅霉素；四環(huán)素；磺胺類；對(duì)氨基水楊酸；異煙肼；利福平等；呋喃坦啶。
3.2 抗真菌藥
兩性霉素；氟胞嘧啶。
3.3 抗精神病藥
吩噻嗪類；氯丙咪嗪。
3.4 抗癲癇藥
苯妥英鈉；卡馬西平；巴比妥類。
3.5 降糖藥
氯磺丙脲；甲苯磺丁脲。
3.6 細(xì)胞毒藥
博來(lái)霉素；甲基芐肼；甲氨蝶呤。
3.7 其他
別嘌呤醇；阿司匹林；右旋糖酐鐵；甲基多巴；金鹽；青霉胺；硫唑嘌呤；色甘酸鈉；噴他佐辛等。
4 臨床表現(xiàn)
如肝腎功能正常，停用致病藥物數(shù)周后，嗜酸粒細(xì)胞數(shù)即可逐漸恢復(fù)正常。臨床按發(fā)病機(jī)制的不同，可出現(xiàn)與臟器超敏反應(yīng)相關(guān)的癥狀。
4.1 發(fā)熱
青霉素類、巴比妥類、乙內(nèi)酰脲類等引起的變態(tài)反應(yīng)常伴有發(fā)熱。
4.2 皮膚病變
包括彌漫性或變形性紅斑、麻疹樣斑疹、大皰性或剝脫性皮炎等。早期重要的表現(xiàn)是皮膚搔癢。抗生素、抗真菌藥及金鹽等常引起皮膚病變。別嘌呤醇易引起剝脫性皮炎。
4.3 心肺癥狀
呋喃坦啶、青霉素類、磺胺類、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲氨蝶呤、博來(lái)霉素、硫唑嘌呤等可導(dǎo)致超敏性肺炎。在用呋喃坦啶引起的超敏性嗜酸粒細(xì)胞增多癥時(shí)，常伴發(fā)熱、咳嗽、急性彌漫性或慢性散在性肺浸潤(rùn)。部分患者還可能胸膜滲出、肺門淋巴結(jié)腫大、支氣管哮喘或皮疹。若仍持續(xù)用藥，最后轉(zhuǎn)為慢性，可進(jìn)入肺纖維變性期。應(yīng)用色甘酸鈉可引起全心炎。
4.4 泌尿系癥狀
在應(yīng)用青霉素類、兩性霉素B、磺胺藥時(shí)較常見嗜酸粒細(xì)胞增多性腎小球病變。甲氧西林、氨芐西林可能導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞增多性間質(zhì)性腎炎。一旦發(fā)生，嗜酸粒細(xì)胞增多顯著，即使停藥后，亦可持續(xù)增高數(shù)周之久。苯妥英鈉、頭孢菌素類、柳氮磺吡啶、別嘌呤醇等偶而也可能導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞增多性間質(zhì)性腎炎。
4.5 肝臟癥狀
較少見(吩噻嗪類例外)。乙酰水楊酸可能誘發(fā)嗜酸粒細(xì)胞增多性肝炎。甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、別嘌呤醇偶可誘發(fā)嗜酸粒細(xì)胞增多并發(fā)肝腎同時(shí)損害。
5 治療
藥源性嗜酸粒細(xì)胞增多癥最主要的處理是及時(shí)停用誘發(fā)藥物。一般無(wú)須特殊治療。
治療相關(guān)白血病(therapy-related leukemia，TRL)
1 概念
TRL又稱繼發(fā)性白血病，主要是急性非淋巴細(xì)胞性白血病。在國(guó)外報(bào)道的TRL中有少數(shù)急性淋巴細(xì)胞性白血病和慢性粒細(xì)胞白血病。
2 TRL的特點(diǎn)
在應(yīng)用烷化劑等化療藥物、免疫抑制劑或放療后，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的潛伏期，進(jìn)入短暫的繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征(MDS)狀態(tài)，粒、紅、巨核細(xì)胞的核發(fā)育障礙，呈現(xiàn)病態(tài)造血。而后，原始細(xì)胞比例不斷增高，逐漸變?yōu)榈湫偷募毙园籽?。以急性粒?xì)胞性白血病最常見。但有報(bào)道可見非淋巴細(xì)胞白血病的各種類型，包括FAB分類的M1～7型、組織細(xì)胞型、干細(xì)胞型、嗜酸粒細(xì)胞型和分類不明型。TRL對(duì)白血病治療的反應(yīng)差，較一般白血病愈后惡劣，生存期更短。
3 誘發(fā)TRL的細(xì)胞毒藥物的發(fā)病率(表2)
誘發(fā)TRL的其他藥物尚有：氯丙嗪、去痛片、氨基比林、砷劑等。
4 合并TRL的原發(fā)病
4.1 血液腫瘤
多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、其他副蛋白血癥、淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病等。
4.2 實(shí)體瘤
乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、結(jié)/直腸癌、頭頸部癌、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等。
4.3 非惡性病
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病、腎移植、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、Wegener＇s肉芽腫等。
表2 誘發(fā)TRL的藥物及發(fā)病率 藥源性血液病(六)
1 藥物相關(guān)性血管性紫癜
許多藥物可通過(guò)幾種途徑改變血管壁的通透性引起紫癜。如通過(guò)免疫機(jī)制，產(chǎn)生特異性抗血管抗體或免疫復(fù)合物，或通過(guò)對(duì)血管壁的直接損傷等。表現(xiàn)為四肢瘀點(diǎn)或瘀斑，罕見其他部位出血。停藥后，紫癜大多很快消退，但應(yīng)避免再用此種藥物。
可引起血管性紫癜的相關(guān)藥物有：①解熱鎮(zhèn)痛藥：水楊酸鈉，阿司匹林，吲哚美辛，非那西丁等；②催眠鎮(zhèn)靜藥：巴比妥類，水合氯醛，甲丙氨酯，氯丙嗪等；③抗感染藥：青霉素，氯霉素，磺胺類，對(duì)氨水楊酸鈉，異煙肼，奎寧，枸櫞酸哌嗪；④利尿劑：氯噻嗪類，呋塞米；⑤內(nèi)分泌系統(tǒng)藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲，丙硫氧嘧啶等；⑥其他：阿托品，顛茄，利血平，甲基多巴，硝酸甘油，地高辛，奎尼丁，蛇毒，金、汞、砷、碘、鉍鹽，香豆素類，雌激素，別嘌呤醇等。
2 藥源性血小板減少性紫癜
2.1 病因及發(fā)病機(jī)制
2.1.1 抑制血小板生成 其機(jī)制為：①全面抑制骨髓造血：有些藥物達(dá)到一定劑量時(shí)對(duì)所有人均可引起骨髓紅、粒、巨核系造血功能低下或障礙。如各種抗癌藥、有機(jī)砷、苯、二甲苯等。另外一些藥對(duì)某些人可引起骨髓造血功能障礙，詳見藥源性再障一節(jié)。②選擇性抑制巨核細(xì)胞的藥物：可造成獲得性、巨核細(xì)胞再生障礙性血小板減少性紫癜。如氯噻嗪、乙醇、雌激素、甲苯磺丁脲、利托菌素等。也有報(bào)道用速效感冒膠囊、安乃近、氨基比林、APC引起本病者。
2.1.2 直接破壞血小板 此類藥物可促進(jìn)血小板聚集，引起血小板輕度減少。如瑞斯特霉素、肝素可引起短暫性或持久性血小板減少癥。
2.1.3 免疫性藥源性血小板減少 其發(fā)生機(jī)制有3種：①半抗原型：特異性抗體IgG/IgM吸附于藥物-血小板復(fù)合物上，破壞血小板。對(duì)正常血小板無(wú)作用，也不激活補(bǔ)體。臨床常呈亞急性過(guò)程。②免疫復(fù)合物型：藥物-抗體復(fù)合物附著在血小板膜上，激活補(bǔ)體，小量藥物即可引起大量血小板在血管內(nèi)破壞。③自身抗體型：藥物刺激機(jī)體產(chǎn)生的IgG抗體與血小板膜蛋白(如GP Ⅰ b/Ⅸ、GPⅡ b/Ⅲa)結(jié)合，誘發(fā)血小板自身抗體的產(chǎn)生，破壞血小板。一般在服藥數(shù)月至1年左右才發(fā)病，停藥后多在1～2周內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)。
2.2 臨床表現(xiàn)
本病可見于任何年齡，以50歲以上中老年人多見，具有人白細(xì)胞DRW3抗原(HLA-DRW3)者易發(fā)。潛伏期可短至數(shù)小時(shí)(如再次用奎尼丁可在12 h內(nèi)，而肝素可在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)后發(fā)病)，長(zhǎng)至數(shù)年。有報(bào)道頭孢菌素需數(shù)天，洋地黃毒苷需2周，氯噻嗪類、金鹽、硝酸甘油、利福平等約需數(shù)月。
其前驅(qū)癥狀可能有過(guò)敏的表現(xiàn)，寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、惡心、嘔吐、腹痛、皮膚瘙癢、皮疹等。血小板減少導(dǎo)致的出血，多起病急驟，數(shù)小時(shí)內(nèi)突發(fā)出血，依血小板減少程度不同，可僅為皮膚黏膜出血，也可能有內(nèi)臟出血。極少數(shù)嚴(yán)重者，還可能有DIC或溶血-尿毒綜合征。除金鹽外，停用誘發(fā)藥物后出血癥狀均可很快好轉(zhuǎn)，血小板上升。預(yù)后良好。
2.3 誘發(fā)血小板減少性紫癜的藥物
①抗凝劑：肝素；②抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛藥：保泰松、阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、氨基比林、金鹽、青霉胺、氯喹等；③催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥藥：苯巴比妥類、苯妥英鈉、甲丙氨酯、三甲雙酮、卡馬西平等；④抗感染藥：青霉素類、頭孢菌素類、磺胺類、鏈/氯/紅霉素、新生霉素、對(duì)氨水楊酸鈉、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、奎寧等；⑤抗高血壓藥及利尿劑：氯噻嗪類、呋塞米、乙酰唑胺、汞利尿劑、利血平、甲基多巴等；⑥內(nèi)分泌系統(tǒng)藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙/甲基硫氧嘧啶、雌激素等；⑦其他：硝酸甘油、地高辛、奎尼丁、鉍鹽、有機(jī)砷、百日咳疫苗、破傷風(fēng)類毒素、乙醇等。
2.4 診斷
①有血小板減少性紫癜的臨床、血象、骨髓象表現(xiàn)；②有病前服藥史。停藥后血小板在1～2周內(nèi)很快恢復(fù)。若再次用藥，又可引起血小板減少；③免疫學(xué)檢查：陽(yáng)性有助于診斷，陰性者不能排除診斷。
2.5 治療
立即停用可疑的誘發(fā)藥物及影響血小板功能的藥物。停藥后一般3～7天后血小板開始上升，2周內(nèi)可望恢復(fù)正常。其他治療同特發(fā)性血小板減少性紫癜。
2.6 特殊類型的藥源性血小板減少性紫癜
2.6.1 肝素相關(guān)性血小板減少性紫癜(HAT)1962年首例報(bào)道。不同類型肝素制劑發(fā)病率不同，牛型高于豬型。用小劑量、皮下注射發(fā)生率相對(duì)較低，但藥量及給藥途徑與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。其發(fā)病機(jī)制與免疫有關(guān)。肝素可能改變血小板膜，促進(jìn)抗肝素抗體與血小板抗原結(jié)合、抗原-抗體復(fù)合物與血小板的FC受體結(jié)合，導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少。
臨床分兩型：①Ⅰ型HAT 是在肝素治療的最初幾天發(fā)生，無(wú)癥狀，血小板輕度減少。繼續(xù)用藥血小板減少也不加重，停藥后血小板可恢復(fù)正常。部分患者僅減少肝素用量，血小板數(shù)也可恢復(fù)至正常。本型病例血小板若＞50×109/L，停用肝素時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。無(wú)須特殊治療。②Ⅱ型HAT 一般發(fā)生在用藥5～14天之后，病情危重。血小板呈進(jìn)行性減少，血小板數(shù)＜50×109/L者，應(yīng)立即停用肝素(需警惕肝素誘發(fā)的DIC)。此類HAT是由于肝素-抗體復(fù)合物引起血小板聚集、活化所致?？砂l(fā)生動(dòng)靜脈血栓，但出血少見，表現(xiàn)為肢體末端缺血、腫脹、皮膚壞死、腹痛、呼吸困難、心肌梗死、乃至心臟驟停。如有腎上腺血栓、出血壞死，可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓。死亡率可達(dá)30％，約20％的患者需截肢。檢測(cè)肝素依賴性抗體有助于診斷。停用肝素6～12小時(shí)后，血小板數(shù)即可回升，停用數(shù)日后血小板可望恢復(fù)正常。Ⅱ型HAT治療除停用肝素外，應(yīng)積極抗血栓，可換用低分子肝素或類肝素藥物(需警惕交叉過(guò)敏反應(yīng))，并用維生素K拮抗劑、纖溶藥治療。
2.6.2 藥源性血栓性血小板減少性紫癜(TTP) 環(huán)孢素、他克莫司(FK 506)、奎寧、噻氯吡啶及某些抗癌藥可引起血栓性微血管病(TMA)。常表現(xiàn)為溶血-尿毒綜合征。
3 藥源性血小板增多癥
屬于繼發(fā)性(反應(yīng)性)血小板增多癥?？捎啥喾N原因引起，如：炎癥、腫瘤、手術(shù)、抗貧血藥物以及生理性因素如分娩、體力活動(dòng)等。
腎上腺素、長(zhǎng)春新堿、白介素-1 β等藥物可引起反應(yīng)性血小板增多癥。此類患者與原發(fā)性血小板增多癥不同，血小板計(jì)數(shù)大多＜1000×109/L，血小板的形態(tài)、功能和生存時(shí)間，白細(xì)胞、血色素一般正常。骨髓巨核細(xì)胞輕度增多。常無(wú)脾大。少見血栓或出血。病程呈暫時(shí)性，停藥后血小板數(shù)很快恢復(fù)，一般無(wú)須治療。
4 藥源性血小板功能障礙
藥物是繼發(fā)性血小板功能障礙中最常見的誘因。在常規(guī)劑量下，患者若無(wú)血小板減少、無(wú)凝血機(jī)制異常、無(wú)纖溶亢進(jìn)及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，一般不會(huì)引起出血。不同藥物引起的血小板功能障礙發(fā)病機(jī)制不同(表1)。
5 藥源性凝血功能障礙
5.1 抗生素導(dǎo)致凝血功能障礙
β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌活性強(qiáng)，毒副作用低，使用廣泛。但此類抗生素應(yīng)用后可導(dǎo)致凝血機(jī)制障礙，應(yīng)予重視。β-內(nèi)酰胺類抗生素除可引起血小板功能異常外，還可能導(dǎo)致低凝血酶原血癥而引起出血。文獻(xiàn)報(bào)道較多的誘發(fā)藥有拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢噻吩、頭孢唑林、青霉素、替卡西林、羧芐西林、甲氧西林、阿莫西林等。
導(dǎo)致低凝血酶原血癥的機(jī)制：①抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素K的細(xì)菌，造成維生素K來(lái)源不足，肝細(xì)胞微粒體中的谷氨酸-γ-羧化酶輔因子不足而活性差，導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ生成障礙，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。②某些頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有與谷氨酸相似的噻甲四唑基團(tuán)，在肝細(xì)胞微粒體中與維生素K競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合谷氨酸-γ-羧化酶，使羧化酶缺乏輔因子而活性不足，導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ生成障礙，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。
5.2 獲得性凝血因子抑制物
分為兩種即輸注凝血因子后產(chǎn)生的特異性抗體和某些免疫性疾病患者產(chǎn)生的自身抗體(如抗磷脂抗體)。獲得性凝血因子抑制物引起的出血程度不同。某些藥物如青霉素、氯霉素、磺胺類、苯妥英鈉也可因變態(tài)反應(yīng)或免疫因素導(dǎo)致獲得性凝血因子Ⅷ抑制物的產(chǎn)生。獲得性凝血因子Ⅴ抑制物較少見，除手術(shù)患者外，常由于應(yīng)用抗生素(如氨基糖苷類的鏈霉素、慶大霉素)所致。藥源性者最主要的處理是停用可疑抗生素。
表1 影響血小板功能的藥物分類
5.3 肝素樣抗凝物
肝素樣抗凝物質(zhì)多為獲得性，主要是抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ，因而對(duì)全凝血系統(tǒng)均有影響。可見于嚴(yán)重肝病、白血病、DIC、SLE、腫瘤、過(guò)敏性紫癜、流行性出血熱、放射病、抗癌藥等。導(dǎo)致皮膚黏膜出血、輕微損傷(注射部位或小手術(shù)傷口)后出血不止，消化道和泌尿生殖道出血，嚴(yán)重者可因腦出血而威脅患者生命。
最主要的治療是停藥。其次是用魚精蛋白50～100 mg加25％葡萄糖注射液20～40 mL靜脈緩慢推注以中和肝素樣抗凝物。也可輸注血漿、血小板懸液(血小板抗肝素因子)，危重病人也可行血漿置換。
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