08-21 15:15
#科學(xué)家發(fā)現(xiàn)14種死亡標(biāo)記#預(yù)測死亡以及衰老速率的快慢，大致上有一些方法，這種是其中之一。
事實是，有的人死得快，有的人死得慢，即有的人老得快，有的人老得慢。這種“不公平”現(xiàn)象是真實存在的。目前沒有太精確的方法預(yù)測這些，所謂14種死亡標(biāo)記也只是能計算一個大概，原理有局限性。
人類年齡有兩個，一個叫生理年齡（chronological age），這個很好算，會減法就會算；另一個叫生物年齡（biological age），這個不好算，要綜合看。每個人的這兩個年齡并不完全一樣：美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的Horvath研究發(fā)現(xiàn)，生物年齡偏離生理年齡越高的，早死風(fēng)險越高。所以，一個60歲但生物年齡為75歲的人，他的“早死”在生物學(xué)上也算“壽終正寢”了。
怎么測算生物年齡？另外一個辦法是去看一看人體內(nèi)的“表觀時鐘（epigenetic clock，developed by Horvath in 2013）”。這面鐘有一個特點，它會原原本本記錄下我們一生的重大遭遇，并在DNA上一一做出標(biāo)記，比如甲基化。所以，翻檢相關(guān)細(xì)胞的甲基化水平，便能基本確定其衰老程度，亦即甲基化水平與生物年齡正相關(guān)。所以，可以用這個參數(shù)（生物年齡標(biāo)志物，biomarkers for biological age）來預(yù)測人類的實際壽命。
Horvath領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)的表觀時鐘模型，本可以預(yù)測高加索人 （Caucasians） 、西班牙裔人（Hispanics）和非裔美國人（African-Americans）的實際壽命（中位誤差3.6年）。方法并不復(fù)雜：抽取志愿者的血液，提取DNA并分析其甲基化水平（模型對諸如年齡、性別、吸煙史、體重指數(shù)、疾病史、血細(xì)胞計數(shù)等傳統(tǒng)風(fēng)險因素進行調(diào)整）即可。
研究表明，5%的人就是比其他人老得快。這些“不幸者”在任何年齡上的死亡風(fēng)險都要比其他人高出50%左右。舉例來說，兩個60歲的人，都抽煙、都面臨高強度工作壓力，盡管身體其他指標(biāo)都相近，但表觀時鐘更快的一個在未來10年死亡的風(fēng)險高達(dá)75%，但另一個只有60%。再比如，本文開頭那位50歲“壽終正寢”的人，即使他不抽煙、不飲酒，定期運動，膳食結(jié)構(gòu)均衡，但表觀時鐘還是比其他人轉(zhuǎn)得更快。
“早衰”背后的原理？
許多環(huán)境因素都會加速表觀時鐘。澳大利亞西澳大學(xué)的研究法人員發(fā)現(xiàn)，抽煙、抽大麻都會加速老化，其中長期使用大麻可使生物年齡高出11%左右，也就是一個30歲人的實際生物年齡是33歲。美國布列根和婦女醫(yī)院的研究人員開發(fā)了一個算法，可通過分析小鼠血液樣本DNA上的90個生物年齡位點的甲基化水平，來預(yù)測其實際壽命。英國巴布拉罕姆研究所和歐洲生物信息學(xué)研究所合作開發(fā)的算法，則可分析小鼠基因組上的329個位點的甲基化水平，最終誤差不超過3周。
那么，去除這些加速因素是不是可以延緩衰老？是的。實驗中，切除卵巢的小鼠衰老加快，高脂飲食也有此效果。所以，如果一個人不想老得那么快，最好在生活方式上做出改變。但，如何解釋有些生活方式很好的人，反而老得更快呢？回答是：胎兒在子宮的“艱難遭遇”，以及幼年期的不幸遭遇（諸如精神壓抑、性虐待等等），都可能讓表觀時鐘加速，以至于到了健康的成年后仍“停不下來”。
英國倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)院（LSHTM）的研究人員發(fā)現(xiàn)，受孕后數(shù)天的胎兒基因組上，有一些區(qū)域（如MEs）的甲基化水平對環(huán)境（主要是子宮的）尤其敏感，試管嬰兒的這一區(qū)域甲基化水平明顯更高[5]。此外，孕早期營養(yǎng)不良會顯著增高MEs區(qū)域的甲基化水平，導(dǎo)致胎兒長大后肥胖風(fēng)險和罹患結(jié)腸癌等風(fēng)險上升。
這里有一項現(xiàn)成的史實佐證：1944-1945年荷蘭大饑荒期間出生的孩子，大多一生飽受健康問題的困擾。在此期間，共計有2萬荷蘭人死于饑荒。新出生的嬰兒也大多營養(yǎng)不良，經(jīng)追蹤發(fā)現(xiàn)，成年后的他們罹患肥胖癥、糖尿病和精神類疾病的概率更高。2008年研究發(fā)現(xiàn)，這些人的類胰島素生長因子II（Insulin-like growth factor II，IGF2）基因的差異甲基化區(qū)異常。2013年，美國哥倫比亞大學(xué)流行病學(xué)家Lumey主導(dǎo)，再次對20世紀(jì)40年代中期出生的數(shù)十萬荷蘭人的死亡記錄研究發(fā)現(xiàn)，大饑荒期間出生的人群死亡率比那前后出生的人都高?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)這一代人的死亡率在68年后增加了10％?！?div style="height:15px;">
這也可以解釋為什么“長壽可以遺傳”。除了長壽基因等遺傳因素外，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，活到90歲以上的女性，更有可能保持著健康的生活方式，收入也較高，飲食也較健康，這些環(huán)境因素對基因組造成的影響，將和基因一起遺傳給了后代，結(jié)果她們的女兒更可能擁有“健康的老年”，且90歲前的死亡風(fēng)險也較對照組更低。
幼年期經(jīng)歷，至關(guān)重要
人類基因組可記住母親子宮的營養(yǎng)不良與炎癥環(huán)境，當(dāng)然也記得住幼年期的不幸遭遇。美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，有122個基因上的高甲基化水平與兒童精神低迷正相關(guān)，那些父母工作不穩(wěn)定的兒童生物年齡升高1歲左右，父母事業(yè)或雙親去世的兒童則“老”了1.85-2.4歲。特別地，壓力、創(chuàng)傷、虐待、貧困等因素對女孩的影響更大，共計有1400多個基因的表達(dá)受到影響。
不管是老了1歲，還是1.85-2.4歲，都說明“早衰”是可以測量的。荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心（Amsterdam UMC）研究發(fā)現(xiàn)，患有抑郁癥的人平均比健康人群老8個月左右。一些重度抑郁癥患者，他們的生物年齡甚至比生理年齡老10-15歲。研究小組除檢測分析血液樣本DNA甲基化水平，也對74名抑郁癥患者和64名對照者做了腦解剖，結(jié)論是一致的。
UMC的研究表明，一方面特定位點上的甲基化水平確實與年齡增加呈正相關(guān)，這說明表觀時鐘的運行是比較準(zhǔn)確的；另一方面，那些16歲前經(jīng)歷過童年創(chuàng)傷的抑郁癥患者，他們的甲基化水平更高，由此導(dǎo)致的表觀時鐘加速在進入晚年后更加明顯[8]。也就是，時間并沒有治愈所有的創(chuàng)傷，后者都被記錄了下來，導(dǎo)致老病交加提前到來。
如圖：隨著生理年齡（Chronological age）增加，對照組與實驗組人群的甲基化水平均升高。但，MDD（抑郁癥患者）的“早衰”愈來愈明顯。
總結(jié)一下：我們能做什么？既然基因組能記住環(huán)境的變化，把它標(biāo)記在DNA上，并可能傳遞給子孫后代，那么我們就要像君王一樣，即使表面上身體是自己的，也要慎言慎行，保持良好的生活方式，因為還有專門記錄帝王起居注的起居舍人在一旁“盯著”。
同時，為人父母的，從備孕開始就要給未來的孩子打造好成長環(huán)境，并在他的童年給予關(guān)注與愛，因為這些也會記錄在基因組上。
參考文獻(xiàn)：
Steve Horvath et al. An epigenetic clock analysis of race/ethnicity, sex, and coronary heart disease, Genome Biology, 2016；
Albert Stuart Reece et al. Cannabis exposure as an interactive cardiovascular risk factor and accelerant of organismal ageing: a longitudinal study, BMJ Open, 2016；
Daniel A. Petkovich et al, Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions, Cell Metabolism, 2017；
Thomas M. Stubbs et al., Multi-tissue DNA methylation age predictor in mouse, 2017；
Noah J. Kessler et al., Establishment of environmentally-sensitive DNA methylation states in the very early human embryo. Science Advances, 2018；
Aladdin Shadyab et al., Parental longevity predicts healthy ageing among women, Age and Ageing, 2018；
Ligia A. Papale et al. Differentially Methylated Genes in Saliva are linked to Childhood Stress, Scientific Reports, 2018；
Laura K.M. Han et al. Epigenetic Aging in Major Depressive Disorder, American Journal of Psychiatry, 2018；
Painter et al., Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life, BJO:An International Journal of Obstet rics&Gynaecology, 2008；
Lumey et al., Prenatal famine and adult health, Annual review of public health, 2011。
